乙肝疫苗副作用很轻，多为局部疼痛，偶有红肿或硬结，可有发热、疲乏者。>38℃者1.8%，罕见引起格林-巴利综合征(0.5/10万)。关于加强注射问题，意见不一致。由于接种3针后抗体可维持3～5年，若测定抗-HBs≤10mIU/ml，加强1次(10或20μg)，遇有下列情况应予加强免疫：如高危人群，包括医务人员，特别是血透析工作者;经常接受血制品者;配偶中一方为HBcAg阳性者，包括已注射过疫苗的另一方。
98%的人对乙型肝炎疫苗都非常有效。在副作用方面，1%至1/15的人会出现局部疼痛和全身发热等症状。即便是严格按照正规的免疫方法接种疫苗，仍有５％左右的人不产生保护性抗体，或者仅产生少量抗体，不足以产生免疫效果，这些人被称为乙肝疫苗无反应或低反应者。除上述多种因素外，有些人可能因特定的遗传因素所致。对于这些人，可以试试加大乙肝疫苗注射剂量，每月一次，共注射４次。也可在注射疫苗之前使用一些免疫增强剂，以增强这部分人的机体免疫应答反应，尽快产生表面抗体。
一、乙肝疫苗有副作用的原因
1、接种疫苗的保护效果并非持续终生：
一般在一个完整接种程序下产生的保护性抗体，对成人的持续保护时间为７-９年，儿童为３-５年。所以，接种过乙肝疫苗的人，可参考其保护时间，定期复查。如果发现表面抗体已消失或滴度降至保护限度以下，就必须及时补种。
2、接种的程序和部位不对：
接种的程序和部位不对也会对疫苗的接种效果产生影响。目前我国接种乙肝疫苗多采用０、１、６月接种方法（即第１次接种后１个月、６个月时再分别打１次，一共打３次），如果不按此法接种，效果可能不好。目前成人接种乙肝疫苗采取上臂三角肌注射，因为三角肌处血管少，皮下脂肪层薄，且不易损伤神经。如在臀部肌肉或其他部位注射，效果可能不佳。新生儿和婴儿的疫苗接种部位应在大腿前外侧肌肉处。
3、注射疫苗之前已有病毒：
有的人在接种疫苗之前，早已感染乙肝病毒，并且呈隐性感染状态。在这种情况下，再接种多少疫苗也不会管用。有些人接种之前检查没有发现乙肝，但不一定真的没有感染乙肝，要特别注意化验是否准确。一些小医院因检验水平有限，仪器设备落后，可能使部分乙肝感染者漏诊；即使检查结果表面抗原为阴性，也不能完全排外乙肝，一部分患者如进一步检查乙肝病毒核心抗体或乙肝病毒DNA可为阳性。以上种种情况都说明接种前乙肝病毒早已存在，再接种多少次疫苗都不会管用。
4、乙肝疫苗本身存在质量问题：
乙肝疫苗属于生物制品，需要在２-８摄氏度环境中冷藏保存，如果长时间放在常温或高温环境中，疫苗将会变质，失去免疫能力。超过有效期的疫苗，免疫能力和效果也会大大降低。疫苗长期放置后会出现沉淀现象，使用前必须先摇匀后再用，如果不摇匀就用，效果不好。
5、与被接种人的身体状况有关：
被接种人免疫功能缺陷或低下者，以及应用免疫抑制剂者，肾移植、肝移植、骨髓移植者（都需要长期服用免疫抑制剂），这些人接种乙肝疫苗后，表面抗体形成的应答率只有17。6％，故他们注射的乙肝疫苗可加大剂量（比正常量增加一倍）。若被接种人在接种疫苗时，处于发热、严重皮肤湿疹、过敏、急慢性器质性疾病（心脏病、肾炎等）状态，预防效果则不佳。此外，某些人若存在某些遗传基因缺陷，也可能会影响到接种效果。
