在临床研究中，为提高研究质量和可信度，对于难治性抑郁症的定义较为严格：采用足量、足疗程的至少两种作用机制不同的抗抑郁药物治疗无效的抑郁症是谓难治性抑郁症。更新的研究中均采用前瞻性定义，即将符合上述条件的病人采用一种已知有效的抗抑郁药在临床研究条件下治疗一个充分的疗程（如6-8周），如仍无效（HAMD减分率《20%一30%），方定义为难治性抑郁症。这样就避免了将既往治疗不充分或不系统的病人误认为难治性抑郁症。
难治性抑郁是精神科临床常常见到的治疗问题，一旦发现患者的抑郁症状应用充分剂量的、足够疗程的两个以上抗抑郁药物治疗无效时应当考虑患者为难治性抑郁的可能性。患者被确定为难治性抑郁后应当采取下述临床措施。
1、对患者的临床诊断做重新评价
进一步详细检查患者是否合并精神病性症状（评定是否合并阳性精神病性症状、精神病阴性症状）和痴呆。合并精神病阳性症状的患者往往难以单独使用抗抑郁药物治愈，此时，宜同时合并抗精神病药治疗，如氯丙嗪、奋乃静、氯氮平、利培酮等。有时患者的抑郁症状往往与精神病阴性症状难以鉴别。个别精神分裂症单纯型的患者常常被误诊为抑郁症（反之亦然），许多精神分裂症早期的患者也具有较为突出的抑郁症状。
在老年人，抑郁症、痴呆和谵妄状态往往交织在一起，临床现象复杂多变，有时很难做鉴别诊断。例如笔者曾看到一位83岁的女性患者在入院前半年表现为突出的痴呆症状，入院后被误认为老年痴呆症，在住院6周后从患者的种种迹象中才考虑到抑郁症的可能。给予抗抑郁治疗3周后患者的病情显著好转。但是如若该患者应用两个抗抑郁药物治疗仍然不见效的话，是否仍然诊断地为抑郁症呢。
