【奈韦拉平口服混悬液适应症】奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生耐药病毒。因此，奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-1的母婴传播。对于预防母婴传播这一适应症奈韦拉平可单独使用。孕妇分娩时只需口服单剂量奈韦拉平，新生儿在出生后72小时内亦只需口服单剂量奈韦拉平。
【药品名称】
药品名：奈韦拉平口服混悬液
汉语拼音：Naiweilaping Koufu Hunxuanye
英文名：nevirapineoralsuspensiontablets
剂型：口服混悬剂
【主要成份】
【性状】本品混悬液为白色至类白色均一悬浊液。
【药理毒性】奈韦拉平是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor，NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。在致癌性研究中，奈韦拉平增加小鼠(剂量达750mg/kg/日)和大鼠(剂量达35mg/kg/日)的肝肿瘤的发生率。但是，这些发现很可能与奈韦拉平是一个较强的肝酶诱导剂有关，但不会产生基因毒性。在以下一系列体内和体外试验基因的毒理分析中，奈韦拉平未显示出基因突变或诱变的活性。这些试验包括：微生物基因突变测定(Ames：沙门菌株和大肠埃希杆菌)、哺乳动物细胞基因突变鉴定(CHO/HGPRT)、口服用药后利用中国仓鼠卵巢细胞系细胞进行遗传学测定和小鼠骨髓微核鉴定等方法。在生殖毒性研究中，有数据提示，在雌鼠接受奈韦拉平以曲线下面积为衡量指标剂量达到全身分布时，其生育力受到损害。这一剂量与本药用于人体的推荐剂量相当。
【药代动力学】成人患者口服后奈韦拉平容易被健康志愿者和HIV-1感染的成人吸收(%26gt;90%)。12例健康志愿者单次口服奈韦拉平片剂50mg后的绝对生物利用度为93±9%(均数±SD)，服用奈韦拉平口服液的绝对生物利用度为91±8%。单次给药200mg后，奈韦拉平的血浆峰浓度在4小时出现，为2±0.4mcg/mL(7.5mcM)。多次给药后，奈韦拉平的峰浓度在剂量200-400mg/日的范围内呈线性上升。在给予400mg/日剂量后，奈韦拉平的稳态药物最小浓度是4.5±1.9mcg/mL(17±7mcM)(n=242)。奈韦拉平的吸收不受饮食、抗酸药或其它碱性药物的影响(如去羟肌苷)。奈韦拉平具有高度亲脂性，在生理pH下有足够非离子化形式。健康成人静脉内给药后，奈韦拉平表观分布容积(Vdss)为1.21±0.09L/kg，提示奈韦拉平可广泛分布在人体中。奈韦拉平易通过胎盘而且可进入乳汁。在血浆浓度为1-10mcg/mL时，奈韦拉平约60%与血浆蛋白结合。奈韦拉平在人体脑脊液(n=6)浓度为其血浆浓度的45%(±5%)，这个比例与奈韦拉平中未与血浆蛋白结合的游离奈韦拉平比例基本相同。人体内试验和利用人肝微粒体的体外试验显示，奈韦拉平主要是通过细胞色素P450(氧化作用)代谢为几个羟化代谢产物。利用人肝细胞微粒体的体外试验提示，奈韦拉平的氧化代谢主要是由CYP3A家庭中的细胞色素P450同功酶介导的。其它一些同功酶可能起辅助作用。在对8例男性健康志愿者进行的质量平衡/排泄研究中，奈韦拉平剂量为200mg，每日2次，至稳态浓度后单次给予剂量50mg14C-奈韦拉平，可检测到大约91.4±10.5%的放射性标记剂量，其中尿中占81.3±11.1%，为首要排泄途径，而粪便中占10.1±1.5%。尿中放射性物质80%以上由奈韦拉平羟化代谢产物葡糖苷酸结合物组成。这样通过细胞色素P450代谢，产生葡糖苷酸结合物，之后葡萄糖醛酸化的代谢物由尿中排出，反应了奈韦拉平在人体中主要生物转化及清除路径。尿中仅有少量比例(%26lt;5%)的放射物(占总剂量的比例%26lt;3%)是奈韦拉平原形产物，因此肾脏对于奈韦拉平原形产物的排泄所起作用很小。已显示奈韦拉平是肝脏细胞色素P450代谢酶的诱导剂。奈韦拉平自体诱导药代动力学特点为：当奈韦拉平从每日1次单次给药至2-4周后剂量增至200-400mg/天，其表观口服清除率增加约1.5-2倍。自体诱导同样使奈韦拉平的血浆药物浓度终末段半衰期由单一剂量时的约45小时降至每日200-400mg多次给药时的约25-30小时。尽管女性较男性奈韦拉平的体重校正的分布容积稍高，但单次给药或多次给药后，不同性别的用药者奈韦拉平血浆浓度无明显差别。奈韦拉平的药代动力学对于不同年龄(范围19-68岁)或种族(黑人，西班牙人，高加索人)的HIV-1成人感染患者未见变化。这些资料是对几组临床试验所获得的综合数据进行评估后得出的。肾功能障碍：在23个轻度(50≤(smallerthanorequalto)CLcr%26lt;80mL/分)、中度(30≤(smallerthanorequalto)CLcr%26lt;50mL/分)和重度(CLcr%26lt;30mL/分)肾功能障碍，以及肾损害和需要透析的肾衰竭受试者，和8个正常肾功能的受试者(CLcr%26gt;80mL/分)中比较了单剂量本药的药代动力学。肾损害(轻，中和重度)对奈韦拉平的药代动力学没有显著改变。但是，需要透析的肾衰竭病人服用一周的奈韦拉平以后，奈韦拉平的AUC下降了43.5%。血浆中奈韦拉平的羟基代谢产物也有累积。结果显示在每次透析后增加200mg奈韦拉平治疗有助于抵消透析对奈韦拉平的清除。CLcr≥(greaterthanorequalto)20mL/分的病人不需要调整奈韦拉平的剂量。肝功能障碍：在10个肝功能障碍的受试者和8个正常肝功能受试者中比较了奈韦拉平单剂量的药代动力学。总的结果表明，轻度到中度的肝功能障碍病人，定义为Child-Pugh评分≤(smallerthanorequalto)7，不需要调整奈韦拉平的剂量。但是，一个Child-Pugh评分为8且有中度到重度腹水的受试者的奈韦拉平药代动力学显示，对于肝功正在恶化的患者可能存在循环系统中奈韦拉平累积的危险。因此，当中度到重度肝功能障碍的病人服用奈韦拉平时，应该谨慎。儿童患者的药代动力学：对于HIV-1感染的儿童，对奈韦拉平的药代动力学进行了二组开放研究，在其中一个试验中，9例年龄在9个月至14岁的HIV感染患儿前一天晚上禁食后服用奈韦拉平悬浮液一次(7.5mg，30mg，或120mg/m2，每一剂量3例患儿)，奈韦拉平曲线下面积和峰浓度随剂量成比例增加。奈韦拉平吸收后，其平均血浆浓度随时间以对数线性方式下降。单次给药后奈韦拉平终末段半衰期是30.6±10.2小时。在第二组多次给药研究中，单独给予奈韦拉平悬浮液或片剂(240-400mg/m2/天)或奈韦拉平与ZDV或ZDV加ddI联合给药，37例HIV-1感染患儿由有如下统计学特点的人群中选择：男性54%，少数民族组占73%，年龄平均为11个月(范围2个月-15岁)。这些患儿接受奈韦拉平120mg/m2/天治疗近4周，之后为120mg/m2，每日2次(患儿%26gt;9岁)或200mg/m2，每日2次(患儿≤(smallerthanorequalto)9岁)，按体重校正奈韦拉平清除率，在年龄1-2岁患儿达到最高值，之后随年龄而下降。年龄小于8岁的患儿按体重校正表观清除率比成人高近2倍。整个研究组中的奈韦拉平在剂量达到稳态后其半衰期为25.9±9.6小时。长期给药，平均奈韦拉平终末段半衰期均值随年龄变化如下：2个月-1岁32小时，1-4岁21小时，4-8岁18小时，大于8岁28小时。
【适应症】奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生耐药病毒。因此，奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-1的母婴传播。对于预防母婴传播这一适应症奈韦拉平可单独使用。孕妇分娩时只需口服单剂量奈韦拉平，新生儿在出生后72小时内亦只需口服单剂量奈韦拉平。
【用法用量】成人患者：在最初14天，奈韦拉平的推荐剂量为每日1片，每片200mg(这一导入期的应用可以降低皮疹发生率)。导入期后用法为每日2次，每次1片，并同时使用至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物。对于那些合用药，应遵循其推荐剂量并且应对这些药物进行监控。儿童患者：对于2个月到8岁的儿童，本药的口服推荐剂量是用药初始2周按4mg/kg，一天1次给药，之后为7mg/kg，一天2次给药。对于8岁和8岁以上的儿童患者，推荐剂量为初始2周按4mg/kg，一天1次，之后为4mg/kg，一天2次。任何患者每日用药总剂量不得超过400mg。预防HIV母婴传播：对于将马上分娩的孕妇，本药的推荐剂量是口服单剂量200mg，新生儿在出生后72小时内，按2mg/kg单剂量口服用药。应告知患者按照处方剂量每日服用本药的必要性。如果漏服药物，患者应尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。若患者在用药期间出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹，应该停药。如果在导入期14天内，剂量为200mg/天时出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失。如果患者出现中度或重度肝功能异常(不包括GGT)，应停止使用奈韦拉平，直至肝功能恢复至基础水平。之后，奈韦拉平应从200mg/天重新开始给药，进一步观察，然后谨慎地增加剂量到200mg/次，每日2次。如果再次出现中度或重度肝功能异常，奈韦拉平应该永久停药。如果患者停用奈韦拉平超过7天，应按照给药的原则重新开始，即200mg药物，每日1次导入，之后每次200mg，每日2次。
【不良反应】成人：除皮疹和肝功异常外，在所有临床试验中与奈韦拉平治疗相关的最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。上市后情况表明，最严重的药物不良反应是Stevens-Johnson综合征，毒性表皮坏死溶解，重症肝炎/肝衰竭和过敏反应，其特征为皮疹，伴全身症状，如发热、关节痛、肌痛和淋巴结病变，以及内脏损害，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏症和肾功能损害。初始8周的治疗是很关键的阶段，需要进行严密监测。皮肤和皮下组织：奈韦拉平主要临床毒性是皮疹，在II/III期对照研究使用联合用药方案的患者中出现与奈韦拉平有关的皮疹的患者占16%。在这些临床试验中，服用奈韦拉平的患者35%出现皮疹，而对照组中服用叠氮胸苷(zidovudine)+去羟肌苷（didanosine），或单用叠氮胸苷的患者有19%出现皮疹。奈韦拉平治疗组出现严重或危及生命的皮肤反应的发生率为6.6%，对照组为1.3%。总计有7%的患者因皮疹而停用奈韦拉平。皮疹通常是轻度或中度的斑丘疹、红斑样皮疹，有或没有瘙痒，分布在躯干、面部或四肢。曾报道有变态反应出现(过敏反应、喉头水肿和荨麻疹)。应用奈韦拉平，出现过严重和危及生命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和罕见的毒性表皮坏死溶解(TEN)。曾报道有病例因SJS、TEN和变态反应而致死。2861例用奈韦拉平治疗患者出现SJS的比率为0.3%(9/2861)。皮疹可单独出现或以皮疹伴随全身症状为特征的变态反应，例如发热、关节痛、肌痛和淋巴节病，以及内脏病变，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞减少和肾功能损害。严重皮疹多数在服药初始6周内出现。勃林格殷格翰公司与一个国际专家组一起制定了一个皮疹分类图表和相应处理方案如下：轻/中度皮疹(可包括瘙痒)-可继续用药，不需停药。红斑-导入期出现皮疹或前驱症状，剂量不再增加，直至皮疹消失。弥散性红斑或斑丘症样皮疹-若奈韦拉平停药超过7天，重新用药时以每日200mg导入。荨麻疹-处理原则同上，但若停用奈韦拉平，则不再重新用药。以下情况者应立即并且永久停药：严重皮疹（广泛红斑样或斑丘症样皮疹、皮疹或湿性脱屑、血管性水肿、类血清病反应、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死溶解）；任何皮疹伴有相关全身症状，如发热%26gt;39°C、水疱、口腔损害、结膜炎、肝酶升高、面部水肿、肌痛/关节痛、全身不适；任何皮疹伴有相关全身症状和器官功能损害（肝炎、粒细胞缺乏症、嗜酸细胞增多、肾功能障碍）。上述指导原则自1994年起即被用于奈韦拉平临床研究，对患者皮疹处理很有帮助。肝胆最常见的实验室化验异常是肝酶升高，包括ALAT、ASAT、GGT、总胆红素和碱性磷酸酶。无症状的GGT升高是最常见的。黄疸病例曾有报道。用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过肝炎、严重或威胁生命的肝毒性和暴发性肝炎。在一大型临床试验中，有1121名患者接受平均超过1年的奈韦拉平治疗，其发生严重肝脏事件的危险性是1.2%(安慰剂组为0.6%)。肝功化验基础值升高是提示发生严重肝脏事件的最佳指征。奈韦拉平治疗初始8周是关键阶段，需严密的监测，但这些事件也有可能以后发生。儿童患者：对361例年龄在3天至19岁的HIV-1感染的患儿进行奈韦拉平的安全性评价。在两组研究中，多数患儿在接受奈韦拉平治疗的同时服用ZDV或ddI，另一组为ZDV+ddI+本药。在一个开放试验中，追踪37名患儿平均33.9月(范围6.8月到5.3岁，包括长期追踪试验BI882)。在一个双盲安慰剂对照试验ACTG245中，305例患儿平均年龄7岁(范围10个月到19岁)，接受奈韦拉平等药联合治疗至少48周，剂量为120mg/m2，每日1次，共2周，之后为120mg/m2，每日2次。除粒细胞减少在儿童中更为常见外，儿童患者与奈韦拉平有关最常见的不良反应报道与成人中观察到的一致。有2例用奈韦拉平治疗的患儿发生Stevens-Johnson综合征或Stevens-Johnson/毒性表皮坏死溶解综合征，在停用奈韦拉平后，两患儿均康复。预防垂直传播：基于HIVNET012临床试验，奈韦拉平组和齐多夫定组任何原因引起的母亲的严重不良反应发生率是相似的(4.7%及4.4%)。母亲的临床或实验室异常发生率在两组是相似的(齐多夫定组82.2%，奈韦拉平组80.7%至少有一次临床或实验室异常)。皮疹的发生率齐多夫定组和奈韦拉平组均为2.9%。任何原因引起的婴儿的严重不良反应发生率在两组是接近的(齐多夫定组为19.8%，奈韦拉平组为20.5%)。38例婴儿(占总数6.8%)死亡(齐多夫定组22例占7.9%，奈韦拉平组16例，占5.7%)。死亡最常见的原因是肺炎，胃肠炎，腹泻，脱水和败血症。斑丘疹发生率齐多夫定组为1.3%，奈韦拉平组为1.6%。无母亲和婴儿发生严重的皮疹病例。接受奈韦拉平治疗的患者可能出现的副反应总结如下：皮疹(包括SJS/TEN)；以皮疹伴随全身症状为特征的过敏反应，例如发热、关节痛、肌痛和淋巴结病变，另有以下一项或多项症状被报道过：肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞减少、肾功能损害和其它内脏疾病；肝功异常(ASAT，ALAT，GGT，总胆红素，碱性磷酸酶)；黄疸；肝炎；恶心；乏力；发热；头痛；嗜睡；呕吐；腹泻；腹痛；肌痛；粒细胞减少症(儿童)；变态反应(过敏反应、喉头水肿，荨麻疹)。
【禁忌】对奈韦拉平或者本药的任何赋形剂具有临床明显过敏反应的患者应禁用。对由于严重皮疹，皮疹伴全身症状，过敏反应和奈韦拉平引起的肝炎而永久中断本药治疗的患者不能重新服用。在服用本药期间，继往出现ASAT或ALAT超过正常值上限5倍，重新应用本药后迅速复发肝功不正常的患者应禁用。
【注意事项】应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。患者在应用奈韦拉平前和用药期间的适当间隔应进行临床生化检查，包括肝功能检查。本药治疗后的初始8周是很关键的阶段，对患者情况需进行严密的监测，及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应(包括Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死溶解)或严重的肝炎/肝衰竭。另外必须严格遵守剂量要求，尤其是在14天导入期时。应用奈韦拉平治疗的患者中曾产生过严重的及危及生命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、毒性表皮坏死溶解(TEN)、以皮疹、全身症状和内脏受损为特点的高敏反应。对于应用本药治疗初始8周内的患者应严密观察。如果患者出现单独的皮疹应严密监测。对于产生严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水疱、口腔损害、结膜炎、水肿、肌肉或关节疼痛或全身不适)，包Stevens-Johnson综合征或毒性表皮坏死溶解的患者必须永久性终止用药。对伴有全身症状皮疹的高敏反应患者，包括内脏病变，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他内脏受损迹象患者，必须停用本药。应告知患者皮疹是本药的主要毒性作用。因导入期可以降低皮疹的发生率，故此阶段是必要的。大多数与奈韦拉平相关的皮疹是在用药初始6周内发生的，因此，应严密监测此阶段有无皮疹的发生。若患者在导入期出现皮疹，应不再增加用药剂量，直至皮疹消失。本药初始14天内同时服用泼尼松(40mg/天)不能降低与奈韦拉平相关的皮疹发生率，反而可能增高在服用本药初始6周内皮疹的发生率。出现严重皮肤反应的危险因素包括在导入期没有遵从使用剂量，在导入期应每天服用200mg，另外，在第一次出现症状到就医间隔较长可能增加更加严重皮肤反应的危险性。任何患者出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水疱、口腔损害、结膜炎、水肿、肌肉或关节疼痛或全身不适)应停药并去就医。对这些患者禁止重新服用本药。如果出现伴有全身症状的皮疹的高敏反应，如发热，关节痛，肌痛和淋巴结病变，包括内脏病变，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏和肾功能障碍，应永远停止使用奈韦拉平而不能重新使用。肝脏反应：在应用本药治疗的患者中曾出现过严重的或威胁生命的肝脏毒性，包括致死的暴发性肝炎。在本药治疗初始8周内有报道患者发生严重的肝炎和肝衰竭，但有一些患者较迟出现。通常，在抗病毒治疗开始时就出现ASAT或ALAT水平升高，那么抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高，应用奈韦拉平治疗亦如此。应告知患者本药主要的毒性作用是对肝脏的作用，因此在服用奈韦拉平初始2个月内要密切观察该作用。应告知患者若出现肝炎的前驱症状，应立即就医。肝脏监测：已报道一些患者在开始服用本药后的几周内出现肝功异常。有较多无症状的肝脏转氨酶升高的报道，但这种情况不是使用本药的禁忌症。无症状的GGT水平升高也不是继续治疗的禁忌症。用药期间，特别建议每隔一段时间，在适合患者临床需要的时候监测肝功，尤其在治疗的初始2-3月内。以后可以延长监测间隔。医生和患者应该警惕肝炎的前驱症状或体征，如厌食、恶心、黄疸、胆红素尿、无胆汁粪(灰白便)、肝大或肝压痛。如果出现这些症状和体征，应指导患者就医。如果ASAT或ALAT超过正常值上限2倍，那么在定期临床随访期间应更经常监测肝功。如果ASAT或ALAT升高超过正常值上限5倍，应立即停用奈韦拉平。如果ASAT和ALAT恢复基础水平，患者可以重新使用本药，开始的剂量是每天200mg，应用14天，然后每天400mg。如果肝功又很快出现不正常，应永久停药。如果发生临床肝炎，特征包括厌食、恶心、呕吐、黄疸及实验室结果不正常，如中度或严重的肝功不正常(除GGT外)，必须永久停药。对由于服用奈韦拉平而致临床肝炎需要终止治疗的患者，不应再重新服用奈韦拉平。
【孕妇和哺乳期妇女用药】
【儿童用药】
【老年患者用药】
【药物相互作用】
【药物过量】
【规格】2.4/240ml
【包装】240ml/瓶
【贮藏】
【有效期】
【进口药品注册证号】
【进口药品分装批准文号】
【生产企业】
