阿巴卡韦双夫定片

【药品名称�?BR>药品名：阿巴卡韦双夫定片
汉语拼音：Abakaweishuangfuding Pian
英文名：Compound Abacavir Sulfate Lamivudine and Zidovudine Tablets
英文商品名：
剂型：片�?BR>【主要成份�?BR>【性状】本品为蓝绿色胶囊型膜衣片，一面刻有“GXLL1”�?BR>【药理毒性】临床前安全性资料尚没有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定联合用药用于动物的临床前资料。三种药物与临床有关的毒性为贫血、中性白细胞减少和白细胞减少。一般毒性：这三种药联用时有临床意义的副作用为贫血，中性粒细胞减少及白细胞减少。毒性学研究表明阿巴卡韦不会增加大鼠和猴的肝重。其临床相关性尚不清楚。临床研究中未见阿巴卡韦有肝毒性。另外，未见阿巴卡韦在人体有自身代谢诱导作用或对其它在肝脏代谢的药物有诱导代谢的作用。致突变性和致癌性：细菌实验中，拉米夫定，阿巴卡韦或齐多夫定都无致突变作用。在哺乳动物体外试验，它们和其它核苷类似物一样有活性作用，例如小鼠淋巴瘤检定。这和其它核苷类药物已知的活性相一致。体内研究证实拉米夫定的血药浓度达到临床血药浓�?0-50倍时，无遗传学毒性。小鼠和大鼠在给予多次口服齐多夫定的微核试验中观察到齐多夫定对染色体有诱变性。在艾滋病病人接受过齐多夫定治疗后周围血淋巴细胞内可见很多染色体碎片。这些发现的临床意义不详。在体内和体外试验中，即使是高浓度的阿巴卡韦引起染色体粉碎的倾向性很小。因此，临床上任何可能的危险必需与预期的治疗利益进行权衡。尚未有对拉米夫定，阿巴卡韦和齐多夫定联用时致癌性进行的试验。在大鼠和小鼠长期口服拉米夫定的致癌研究中，未发现拉米夫定有致癌的危险性。尚无动物试验中关于阿巴卡韦致癌危险性的资料。在大鼠和小鼠口服齐多夫定的致癌研究中，发现治疗晚期出现阴道上皮肿瘤。随后的一项阴道内致癌研究证实了引起该阴道肿瘤的假说，即啮齿动物的阴道上皮长期局部暴露于尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述研究中的大鼠和小鼠中，无论性别均未有其它与齐多夫定相关的肿瘤发现。另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12-18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。出生一年后，曾暴露于最高剂�?420mg/kg，据体重)下的子鼠的肺，肝和雌鼠的生殖道肿瘤的发生率增加了。在第二项研究中，给予小鼠最高达40mg/kg的齐多夫�?4个月，在妊娠�?0天开始暴露于药物作用下。治疗相关的情况仅限于晚期发生的阴道上皮肿瘤，其发病率和开始发病的时间与标准剂量口服的致癌性研究相似。因此，第二项研究不能说明齐多夫定是经胎盘的致癌物。基于第一项经胎盘致癌的研究中增加的肿瘤发生率，总结出假说性的危险应与其已被证实的疗效进行权衡。生殖毒性：在动物试验中未发现拉米夫定有致畸作用，但在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可以增加兔子早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。大鼠试验未发现相似的作用，即使在很高的全身药物暴露下。齐多夫定在上述两种动物中的作用类似，但必需在很高的全身药物暴露下。在器官发生时给予大鼠以产科的毒性剂量会导致畸形的发生率增加，但在低剂量下未见致胎儿畸形的证据。阿巴卡韦对发育中的大鼠胚胎及胎儿有毒性，但对兔子无此毒性。这些作用包括胎儿的体重减轻，胎儿浮肿，以及胎儿骨骼发育异常/畸形，早期胎死宫内和死产。由于这种胚�?胎儿毒性，阿巴卡韦的致畸作用尚无定论。大鼠生育力的研究表明阿巴卡韦对雄性或雌性的生殖能力均无影响。拉米夫定和齐多夫定对生殖力均无任何影响。对于男性患者，齐多夫定不会影响精子的数量、形态和活动性�?BR>【药代动力学】吸收：口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定在胃肠道内吸收迅速、良好。正常情况下，成人口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的绝对生物利用度分别�?3%�?0-85%�?0-70%。对HIV-1感染的病人进行的药代动力学研究发现，单用本品或拉米夫�?齐多夫定复方制剂与阿巴卡韦联用时，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的稳态药代动力学参数相似。健康志愿者中进行的本品生物等效性研究中获得的稳态参数值也相似。将拉米夫定/齐多夫定复方制剂与同时服�?50mg拉米夫定�?00mg齐多夫定进行了一次生物等效性研究，同时还研究了食物对药物的吸收速率和吸收量的影响。结果表明，空腹服用时，拉米夫定/齐多夫定复方制剂与同时服�?50mg拉米夫定�?00mg齐多夫定两个单方制剂具有生物等效性。将本品与同时服�?00mg阿巴卡韦�?50mg拉米夫定�?00mg齐多夫定进行了一次生物等效性研究，同时还研究了食物对药物的吸收速率和吸收量的影响。结果表明，空腹服用时，本品与同时服�?00mg阿巴卡韦�?50mg拉米夫定�?00mg齐多夫定的单方制剂在AUC和Cmax上具有生物等效性。食物降低本品的吸收[轻度减少Cmax(平均�?8-32%)，增加Tmax(�?小时)]，但不改变吸收的程度(AUC)。这些改变无临床相关性，因此建议服用本品不受食物的限制。齐多夫定与拉米夫定同时服用时，观察到齐多夫定的Cmax(28%)适度增加，但总体暴露水平(AUC)没有明显改变。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学没有影响。观察到阿巴卡韦对齐多夫�?Cmax减少20%)和拉米夫�?Cmax减少35%)的作用。分布：静脉注射研究表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的平均分布容积分别为0.8�?.3�?.6L/kg。在大于治疗剂量范围时，拉米夫定的药代动力学呈线性，其血浆蛋白的结合率有�?体外试验中，拉米夫定与血清蛋白的结合�?26lt;36%)。而齐多夫定与血浆蛋白的结合率为34-38%。体外研究阿巴卡韦与血浆蛋白的结合表明，治疗剂量下，阿巴卡韦与人血浆蛋白呈低、中度结�?�?9%)。这说明通过血浆蛋白转换作用引起这些药物与其它药物发生相互作用的可能性很低。本品不太可能发生因结合位点的转换而产生药物间相互作用。资料表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定能通过中枢神经系统而进入脑脊液。口�?-4小时后，拉米夫定和齐多夫定脑脊液和血清中的浓度平均比例分别为0.12�?.50。拉米夫定通过的实际量及其与临床疗效的关系尚不清楚。研究证实阿巴卡韦脑脊液/血浆的AUC比率�?0-44%。阿巴卡�?00mg，一�?次，观察到的峰浓度值是IC50�?.08ug/mL�?.26uM�?倍。代谢：拉米夫定的代谢是其清除的次要途径，主要通过肾清除排出其原药。由于拉米夫定经肝的代谢�?5-10%)，和血浆蛋白的结合低，因而发生较少的药物相互作用。齐多夫定在血浆和尿液中的主要代谢物为5'-葡萄糖醛酸，所用剂量中�?0-80%由肾排出。已证实齐多夫定在静脉注射后的一个代谢物�?'-氨基-3'-脱氧嘧啶(AMT)。阿巴卡韦主要由肝代谢，服用剂量中约低于2%是以原型经肾清除。在男性中的代谢主要途径是通过乙醇脱氢酶和葡萄糖醛酸化作用将剂量中�?6%的药物生�?'羧酸-5'-葡萄糖苷酸经尿排出。清除：拉米夫定的消除半衰期�?-7小时，平均全身清除率�?.32L/h/kg，主要通过有机阳离子转运系统经肾清�?%26gt;70%)。肾损害病人由于肾功能不全而使拉米夫定的清除率减低。肌酐清除率�?smallerthanorequalto)50mL/分的病人需减少剂量。从静脉注射齐多夫定的研究知其平均终末血浆半衰期�?.1小时，平均全身清除率�?.6L/h/kg，肾清除率约�?.34L/h/kg，通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。齐多夫定的血药浓度在晚期肾衰患者中会升高。阿巴卡韦的平均半衰期约�?.5小时。经300mg，每�?次的多次口服剂量后，阿巴卡韦无明显的累积。阿巴卡韦的清除首先是经肝代谢，随后代谢产物主要经尿排出。尿中的代谢产物和原型约占阿巴卡韦剂量的83%，其余通过粪便清除。特殊人群：肝损伤病人：尚无肝损伤的病人服用本品的资料。肝硬化病人的有限资料表明，葡萄糖醛酸化作用的降低可能导致肝损伤病人体内齐多夫定的累积。中、重度肝损伤病人的资料表明，肝功能紊乱不会显著影响拉米夫定的药代动力学。阿巴卡韦主要由肝代谢。安全性的分析数据支持轻度肝损伤病人服用阿巴卡�?00mg�?�?次。尚无中重度肝损伤病人阿巴卡韦药代动力学的研究资料，因此本品禁用于中重度肝损伤病人。肾损伤病人：已测得拉米夫定的清除半衰期�?-7小时。其平均全身清除率约�?.32L/h/kg，主要通过有机阳离子转运系统经肾清�?%26gt;70%)。对肾损伤病人的研究表明肾功能紊乱会影响拉米夫定的清除。从静脉注射齐多夫定研究知其平均终末血浆半衰期�?.1小时，平均全身清除率�?.6L/h/kg，肾清除率约�?.34L/h/kg，通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。齐多夫定的血药浓度在晚期肾衰患者中会升高。阿巴卡韦主要经肝脏代谢，约2%的阿巴卡韦以原形由肾排出。药代动力学在晚期肾病患者和正常肾功能者相同，因此肾损害时不必调整用药量。由于可能需要调整拉米夫定和齐多夫定的剂量，因此，建议对肾功能降�?肌酐清除率≤(smallerthanorequalto)50mL/�?病人使用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。本品禁用于晚期肾病患者。老年病人�?5岁以上病人尚无药代动力学资料�?BR>【适应症】本品用于治疗人类免疫缺陷病�?HIV)感染的成人�?BR>【用法用量】成�?18岁及18岁以�?的参考剂量为每天2次，每次1片。本品不应用于体重不�?0公斤的成人和青少年，因为本品是剂量固定的片剂，不能减少剂量。本品可与或不与食物同服。若临床显示本品其中某一成份需减小剂量或停用时，可以分别使用单剂量的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定。肾损害：尽管对肾功能不全的病人无须调整阿巴卡韦的剂量，但由于肾脏对药物清除能力下降而使拉米夫定和齐多夫定的血药浓度升高。因此，对肾功能减退的病�?肌酐清除率≤(smallerthanorequalto)50mL/�?有必要调整这两种药物的剂量，推荐使用齐多夫定、拉米夫定和阿巴卡韦的单方制剂。医生应分别考虑三种药物各自的产品特性。晚期肾病患者不应使用本�?参见禁忌症和药理毒理)。肝损害本品禁用于肝损害的病人。对血相出现不良反应的患者应调整剂量：如果病人的血红蛋白水�?26lt;9g/dL�?.59mmol/L或中性粒细胞计数%26lt;1.0x109/L，可能要调整齐多夫定的剂量。由于本品是一合剂，单一药物的剂量是无法调整的，故如发生以上情况应使用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。医生应分别考虑三种药物各自的特性�?BR>【不良反应】胃肠道-恶心、呕吐、腹泻、腹痛、嘴部溃疡；神经病学/精神病学-头痛、感觉异常；血液学-淋巴细胞减少；肝/胰腺-肝功能指标升高；肌肉和骨�?肌痛、肌溶解、关节痛、肌酸磷酸激酶升高；呼吸�?呼吸困难、喉痛、咳嗽、流感样综合征；皮肤-皮疹(通常为斑丘疹和荨麻疹)；泌尿学-肌酐升高、肾衰；其它-发热、嗜睡、不适、水肿、淋巴节病、低血压、结膜炎、过敏症。临床研究中，接受阿巴卡韦治疗的病人约有4%发生过敏反应，尽管采取预防措施，部分是危及生命和致死的过敏反应。这种过敏反应的特点是累及多个脏器。几乎所有病人的过敏反应均有发热�?或皮�?通常为斑丘疹和荨麻疹)成为综合征的一部分，但是也曾出现过无皮疹和发热的过敏反应。一些发生过敏反应的病人起初会被认为有胃肠道疾病、呼吸道疾病(肺炎，支气管炎，咽炎)或流感样疾病。这些会延误过敏反应的诊断，阿巴卡韦继续服用或重新使用会导致更为严重的过敏反应和死亡。因此，对出现这些疾病症状的病人应仔细考虑是否诊断为过敏反应。症状通常发生于治疗过程中的前6周内(平均为开始治疗后的第11�?，也可发生于治疗过程的任何时间。有必要在治疗的最初两个月进行密切的医疗监测，每两周会诊一次。预见引起阿巴卡韦过敏反应发生的严重性的危险因素尚未证实，但是很可能间歇治疗可以增加过敏反应发生的危险从而产生显著的临床过敏反应。因此应告知病人定时服用本品的重要性。发生过敏反应后重新服用本品或任何其它含阿巴卡韦的制剂可在数小时内使症状迅速发生。这种复发的过敏反应通常比初发更严重，而且可能发生危及生命的低血压和死亡。为避免延误诊断和减少危及生命的过敏反应的发生，一旦发生不能排除其它情况的过敏反应，即使可能为其它诊断(呼吸道疾病、流感样疾病、胃肠道疾病或对于其它药物的反应)，本品必须停用。迅速发生的过敏反应，包括危及生命的反应曾出现在停用阿巴卡韦前仅有一项关键过敏反应症�?皮疹、发热、胃肠道症状、呼吸道症状和如嗜睡和不�?出现后重新服用阿巴卡韦的病人。对于先前没有出现过过敏反应症状而重新开始治疗后出现过敏反应的病人的报道非常罕有。必须在医疗协助具备的情况下作出重新开始接受本品治疗的决定。阿巴卡韦的过敏反应必须警告每个病人�?BR>【禁忌】本品禁用于已知对阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定或其任何赋形剂过敏者。禁用于晚期肾病、肝损害患者。由于其活性成分阿巴卡韦，本品忌用于严重肝功能受损患者。由于其活性成分齐多夫定，本品忌用于中性粒细胞数异�?%26lt;0.75x109/L)或血红蛋白水平异�?%26lt;7.5g/dL�?.65mmol/L)的病人�?BR>【注意事项】应用本品治疗时需有治疗HIV感染经验的内科医生的指导下进行�?BR>【孕妇和哺乳期妇女用药】妊娠期：本品对于人类妊娠的安全性尚未建立。动物的生殖试验发现与阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定有关的结果(参见药理毒理)。因此仅在对母亲的益处大于对胎儿可能的危害时，才考虑妊娠期用药。哺乳期：拉米夫定和齐多夫定都能分泌到人乳中，而且浓度与血清中的浓度相似。虽未经证实，预测阿巴卡韦也可分泌到乳汁中。因此建议服用本品的母亲不要母乳喂养。为了避免将HIV传播给婴儿，建议可能被HIV感染了的妇女不要进行母乳喂养�?BR>【儿童用药】尚缺乏充分的资料，因此不推荐本品用于儿童及青少年。在上述病人群中，过敏反应的发生很难证实�?BR>【老年患者用药】对�?5岁以上年龄组的病人，尚无药代动力学资料可循。但是对这组病人建议给予关注。因为，伴随年龄的增加，会发生诸如肾功能降低和血液学方面的变化�?BR>【药物相互作用】基于阿巴卡韦体外试验的结果及其主要的代谢途径，由P450介导它与其它药物发生相互作用的可能性很小。细胞色素P450酶系不会对阿巴卡韦的代谢起重要的作用，阿巴卡韦不会抑制CYP3A4介导的代谢。体外试验中，有临床意义的阿巴卡韦浓度也不会抑制CYP3A4，CYP2C9或CYP2D6酶的活性。因此，阿巴卡韦与抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂或其它主要经P450代谢的药物之间发生相互作用的可能性极小。强效酶诱导剂，如利福平、苯巴比妥和苯妥英可以通过对UDP-葡萄糖醛酸转移酶的作用轻度降低阿巴卡韦的血浆浓度。与乙醇共用时会导致阿巴卡韦的AUC增加41%，从而改变其代谢。临床上认为没有显著意义。阿巴卡韦不改变乙醇的代谢。树脂样化合物通过乙醇脱氢酶的作用被清除，可能与阿巴卡韦有相互作用，但尚未研究。在一项药代动力学研究中，美沙酮与每天2次的阿巴卡韦剂量�?00mg共用时，发现阿巴卡韦的Cmax减小�?5%，Tmax延迟�?小时，但AUC不变。阿巴卡韦的药代动力学改变没有临床相关性。该研究中，阿巴卡韦使美沙酮的平均清除率增加�?2%。因此不能排除药物代谢酶的诱导。对于多数病人来说，这种改变没有临床相关性，但有时需重新滴定美沙酮的剂量�?BR>【药物过量】本品的过量服用尚缺乏经验。急性过量服用齐多夫定或拉米夫定时，未发现与上述不良反应中不同的特殊症状及体征。所有病人都恢复，无死亡。临床研究中曾对病人使用单剂量高�?200mg�?800mg/天的阿巴卡韦，未有意外的不良反应发生。更高剂量的反应尚不清楚。一旦发生服用过量，应对病人进行毒性监测，必要时要进行正规的支持疗法。由于拉米夫定是可通过透析排出，虽然此法还没试验过，但过量时可用持续血透的方法处理。血透及腹膜透析对齐多夫定的清除作用有限，但可以提高葡萄糖醛酸代谢物来加速排泄，该法可否用于清除阿巴卡韦尚不清楚�?BR>【临床试验�?BR>【规格�?BR>【包装�?0�?�?�?BR>【贮藏�?BR>【有效期�?BR>【生产企业�?/P>