【盐酸二甲双胍格列本脲胶囊适应症】本品为格列本脲和盐酸二甲双胍组成的口服复方降血糖药物，适用于初期治疗，以及通过饮食和运动疗法而不能有效控制血糖的II型糖尿病患者的辅助治疗。在II型糖尿病患者中，当饮食和运动以及单独使用一种磺酰脲类或双胍类降血糖药物进行的初次治疗而不能有效控制血糖时，本品适用于作为第二线治疗药物。
【药品名称】
通用名：盐酸二甲双胍格列本脲胶囊
英文名：Glyburideand Metformin Hydrochloride Capsules
汉语拼音：Yansuan Erjiashuanggua Geliebenniao Jiaonang
剂型：胶囊剂
【成分】本品为格列本脲和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。
化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐和N-[2-[4-[[[（环已氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。
化学结构式：
分子式：盐酸二甲双胍C4H11N5·HCL，格列本脲C23H28CLN3O5S
分子量：盐酸二甲双胍165.63，格列本脲494.10
【性状】本品内容物为白色至类白色颗粒。
【药理毒理】本品为格列本脲和盐酸二甲双胍组成的口服复方降血糖药。两种降血糖药物具有协同作用，以改善II型糖尿病患者的血糖控制。未进行本复方制剂的动物研究，以下资料是对单个药物所进行的动物试验研究结果：格列本脲为磺酰脲类降血糖药。主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其作用机制是与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，引起膜电位改变，于是Ca2+通道开启，胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括减轻肝脏对外周组织（肌肉脂肪）胰岛素抵抗状态。格列本脲长期给药的降血糖作用机制尚不明确。在长期给药的II型糖尿病患者中，尽管该药物对胰岛素的分泌反应逐渐下降，但血糖降低的作用仍继续存在。格列本脲对II型糖尿病患者空腹或餐后高血糖均具有降低作用。盐酸二甲双胍为双胍类降血糖药。主要作用机制为增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用；增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑血细胞肾髓质肠道皮肤等；抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯总胆固醇水平。与胰岛素作用不同，盐酸二甲双胍无促进脂肪合成作用。对正常人无明显降血糖作用，对II型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖。毒理作用未进行本复方制剂的动物研究，以下资料是对单个药物进行的动物试验研究结果：急性毒性格列本脲LD50（mg/kg）：大小鼠口服给药均%26gt;20000；大小鼠皮下注射给药均%26gt;20000；大小鼠腹腔注射给药均%26gt;12500。盐酸二甲双胍LD50（mg/kg）：小鼠口服给药为380，腹腔注射给药为231，静脉注射给药为105；大鼠口服给药为320。致突变作用格列本脲和盐酸二甲双胍分别经Ames基因突变染色体畸变微核等致突变试验，结果均呈阴性。致癌作用格列本脲：大鼠口服给药剂量达300mg/kg·d（相当于人最大日推荐剂量20mg的145倍）进行18个月的研究，结果未见致癌作用。在田鼠中进行的为期二年的致癌研究结果表明，未产生与治疗有关的肿瘤。盐酸二甲双胍：大鼠和小鼠分别口服给药104周和91周的致癌试验，剂量分别为900mg/kg·d和1500mg/kd·d（相当于人最大日推荐剂量2000mg的4倍）进行的长期致癌研究，结果表明，在雌雄性小鼠和雄性大鼠中均未显示盐酸二甲双胍的致癌作用，但在用900mg/kd处理的雌性大鼠中见良性子宫肌瘤的发病率增加。生殖毒性格列本脲：大鼠和家兔的给药剂量达人用剂量的500倍时，显示出生育能力障碍和对胎儿的损害。盐酸二甲双胍：给药剂量达600mg/kd·d（相当于人最大日推荐剂量的3倍）时，未见对雌雄大鼠的生育能力产生影响，且对大鼠或家兔均无致畸作用。对哺乳大鼠的实验结果表明，二甲双胍在乳汁中分泌的浓度可达到血浆水平。
【药代动力学】对格列本脲/二甲双胍（2.5mg/500mg和5mg/500mg）的生物利用度试验研究，结果表明格列本脲的血浆浓度时间曲线下平均面积（AUC）分别为18%和7%，远大于与二甲双胍同时给药的商品名为“Micronase”的格列本脲片的AUC，因此，本复方制剂中的格列本脲与单方的格列本脲片不具生物等效性，而本复方制剂中的二甲双胍与伴随格列本脲同时给药的单方二甲双胍片具有生物等效性。服用格列本脲/二甲双胍（5mg/500mg）后，给予20%葡萄糖溶液或给予20%葡萄糖溶液加食物的研究结果表明，食物与20%的葡萄糖溶液比较，对格列本脲的AUC的影响相对较小，而对格列本脲的Cmax无明显影响，食物使格列本脲/二甲双胍（5mg/500mg）中格列本脲的Tmax从7.5小时缩短至2.75小时。食物对二甲双胍的药代动力学影响是非常显著的。格列本脲片单方给药的生物利用度研究结果显示其在1小时内显著吸收，约4小时血浆浓度达峰值。在禁食状态下盐酸二甲双胍片（500mg）单方给药的相对生物利用度为50～60%。采用单次口服剂量500mg和1500mg，以及850mg至2550mg的盐酸二甲双胍片进行的研究结果表明，随着给药剂量的增加，吸收下降而消除无明显变化。食物可降低二甲双胍的吸收程度并稍微延迟其吸收。与禁食给药同样浓度的片剂比较，与食物一起单次给予二甲双胍片（850mg）之后，其血浆峰浓度AUC均显著降低，血浆浓度达峰时间延长。格列本脲可大范围与血清蛋白结合，被其他药物从蛋白结合部位置换可能导致增强降血糖作用。体外研究结果显示格列本脲与蛋白质的结合主要为非离子型。单次口服盐酸二甲双胍（850mg）后，二甲双胍的表观分布体积（V/F）为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计，在24-28小时之内达到稳态血浆浓度，且浓度小于1μg/ml，其血浆浓度最大值（Cmax）一般小于5μg/ml。格列本脲在正常健康人血浆中的消除呈双向性，半衰期约为10小时，其主要代谢物是非活性成分4-反式-羟基衍生物，其次为非活性成分3-顺式-羟基衍生物。格列本脲在胆汁和尿中各排泄约50%。盐酸二甲双胍在正常健康人中单剂量静脉注射研究结果显示，二甲双胍以药物原形由尿中排泄，而不经肝胆排泄，肾清除率为肌酐清除率的3.5倍以上，表明肾排泄是二甲双胍消除的主要途径。盐酸二甲双胍口服给药之后，约90%的原形药物经过肾脏在最初的24小时内消除，血浆消除半衰期约为6.2小时，在血浆中，消除半衰期约为17.6小时。在II型糖尿病患者中进行的格列本脲多剂量和单剂量给药的药代动力学研究结果表明，多剂量给药的格列本脲浓度—时间曲线与单剂量给药的相似，在组织中未见药物蓄积。在肾功能正常的情况下，II型糖尿病患者和正常健康者多剂量或单剂量给予盐酸二甲双胍，其药代动力学参数无明显差异，也未见药物蓄积。在肾功能不全患者中（以肌酐清除率为依据），二甲双胍的血液和血浆半衰期延长且肾清除率随肌酐清除率下降而成比例下降。目前尚缺乏格列本脲在肾功能不全患者中进行的药代动力学研究资料，也缺乏格列本脲和二甲双胍在肝功能不全患者中进行的药代动力学研究资料。在健康老年受试者中进行的二甲双胍药代动力学研究结果表明，与健康年轻受试者比较，血浆总清除率下降，半衰期延长，Cmax升高，且随年龄增大而变化加大，这些变化可能与肾功能有关。因此，不推荐80岁以上患者使用二甲双胍，除非通过肌酐清除率检测表明肾功能正常。目前尚缺乏格列本脲在老年受试者中进行的药代动力学研究资料，也缺乏格列本脲和二甲双胍在儿科受试者中进行的药代动力学研究资料。格列本脲和二甲双胍的药代动力学研究结果无显著性别差异和人种差异。盐酸二甲双胍格列本脲胶囊中盐酸二甲双胍与格列本脲相对于与参比制剂的生物利用度分别为97.9±12.8%与109.1±28.0%。将盐酸二甲双胍格列本脲胶囊与参比制剂中盐酸二甲双胍与格列本脲CmaxAUC0-t经对数转换后进行方差分析及双单侧t检验，Tmax进行非参数检验，结果均无显著性差异（P%26gt;0.05）。其中盐酸二甲双胍Cmax及AUC0-12的90%置信区间分别为90.37～103.41%与92.23～102.24%，格列本脲Cmax及AUC0-15的90%置信区间分别为88.94～106.04%与96.09～116.69%，提示盐酸二甲双胍格列本脲胶囊与参比制剂体内过程基本一致。盐酸二甲双胍格列本脲胶囊相对于盐酸二甲双胍片与格列本脲片联合应用具有生物等效性。
【适应症】本品为格列本脲和盐酸二甲双胍组成的口服复方降血糖药物，适用于初期治疗，以及通过饮食和运动疗法而不能有效控制血糖的II型糖尿病患者的辅助治疗。在II型糖尿病患者中，当饮食和运动以及单独使用一种磺酰脲类或双胍类降血糖药物进行的初次治疗而不能有效控制血糖时，本品适用于作为第二线治疗药物。
【用法用量】口服一般治疗用量：本品的用量应根据个体的治疗效果和耐受性确定，不能超过最大日推荐剂量格列本脲为20mg盐酸二甲双胍为2000mg。本品应随餐次给药且起始应给以低剂量，然后逐渐增加剂量，目的是为了避免格列本脲引起的低血糖症和二甲双胍引起的胃肠不良反应，并能确定控制患者血糖的最低有效剂量。在初期治疗和探索最低有效剂量期间，应进行适当的血糖监测以确定本品的治疗效果，确定患者的最低有效剂量，此后每隔3个月测一次HbALC以评价治疗效果。对于所有II型糖尿病患者的治疗目标就是使FPGPPGHbALC降至正常水平或尽可能接近正常。理论上，应以HbALC（糖基化血红蛋白）指标来评价本品的治疗效果，它与FPG相比，是一个更好的长期血糖控制的指标。未专门研究验证在同时服用格列本脲（或其他磺酰脲类药物）加二甲双胍联合治疗的II型糖尿病的患者中转换至使用本品进行治疗的安全性和有效性。在这些患者中可能出现血糖控制上的变化，伴有或高血糖症或低血糖症。对于II型糖尿病患者在治疗过程中的任何变化都应进行仔细监测。初期治疗：推荐开始时使用的剂量为格列本脲/二甲双胍：1.25mg/250mg每日随餐次一次或二次。对于不能仅依靠饮食和运动有效控制高血糖症的II型糖尿病患者，本品的推荐剂量为格列本脲/二甲双胍：1.25mg/250mg一日一次随一次用餐，对于伴有基础HbALC%26gt;9%或FPG%26gt;200mg/dl的患者，作为初期治疗，使用本品的开始剂量为格列本脲/二甲双胍：1.25mg/250mg随早餐和晚餐每日2次。根据疗效，每隔2周调整一次给药剂量。每次递增格列本脲/二甲双胍：1.25mg/250mg直至达到充分控制血糖所必须的最低有效剂量。本品作为初期治疗的临床试验研究中，尚未经历过大于格列本脲/二甲双胍：10mg/2000mg的日服用总剂量（本品格列本脲/二甲双胍：5mg/500mg不应当作为初期治疗用药，因为会增加低血糖症发生的危险）。在已经进行初期治疗的患者中使用本品进行第二线治疗推荐开始剂量：格列本脲/二甲双胍：2.5mg/500mg或5mg/500mg每日二次随餐次。对于单独使用格列本脲（或其他磺酰脲类药物）或二甲双胍不能充分控制血糖的II型糖尿病患者，本品推荐的开始剂量为格列本脲/二甲双胍：2.5mg/500mg或5mg/500mg每天2次随早餐和晚餐各1次。本品的开始剂量不应超过已经服用的格列本脲或二甲双胍的日剂量。日剂量的递增每次不应超过格列本脲/二甲双胍：5mg/500mg，逐步递增剂量至能充分控制血糖的最低有效剂量或者至最大日剂量格列本脲/二甲双胍：20mg/2000mg。对于先前已接受格列本脲（或其他磺酰脲类药物）加二甲双胍联合治疗的II型糖尿病患者中，如果转换至使用本品，其开始剂量不应超过已经服用的格列本脲（或相当剂量的其他磺酰脲类药物）和二甲双胍的日剂量。在这种转换之后，应密切监测患者出现低血糖症征兆和症状，而且本品的剂量应按照上述方式逐渐递增至能充分控制患者血糖的最低有效剂量。
【不良反应】在使用本品进行的双盲临床试验中，服用本品的患者642例，接受二甲双胍治疗的患者312例，接受格列本脲治疗的患者324例以及服用安慰剂的患者161例。本品作为初期治疗和第二线治疗的临床试验不良反应类型低血糖症在本品的对照临床试验研究中，未出现低血糖事件需要医生介入和/或进行药理学治疗，所有发生的低血糖症状均能由患者自行控制。在使用本品作为初期治疗的临床试验研究中，出现的低血糖症状（如眩晕颤抖出汗和肌饿）接受本品（格列本脲/二甲双胍：1.25mg/250mg）治疗的患者中以基础HbALC%26lt;7%的患者的低血糖症发生率最高；在基础7%≤HbALC≤8%的患者中发生率最低；在基础HbALC%26gt;8%的患者中，其发生率与安慰剂或二甲双胍相似；对于8%≤HbALC≤11%的患者，接受本品（格列本脲/二甲双胍：2.5mg/500mg）作为初期治疗，低血糖症的发生率为30～35%；在单独使用磺酰脲类药物治疗不能充分控制血糖的患者中服用本品作为第二线治疗，其低血糖症发生率约为6.8%。胃肠不良反应在服用本品作为初期治疗的临床试验研究中，胃肠不良反应（腹泻恶心/呕吐腹部疼痛），在本品的全部临床试验中，胃肠不良反应最为普遍，且随服用剂量的增加而增加。在临床对照试验中，有%26lt;2%的患者因胃肠不良反应而停止服用本品。
【禁忌】
以下患者禁用本品：
1.肾脏疾病或肾功能不全（血清肌氨酸酐水平≥1.5mg/dl[男]≥1.4mg/dl[女]，或肌氨酸酐清除率异常。
2.心血管障碍（休克）急性心肌梗塞败血症。
3.需要进行药理学治疗的充血性心衰。
4.已知的对格列本脲和盐酸二甲双胍过敏。
5.急性或慢性代谢性酸中毒，包括伴有昏迷或无昏迷的酮酸中毒，糖尿病的酮酸中毒应采用胰岛素治疗。接受X-射线注射对照物进行检查的患者，应暂时停用本品，以避免引起肾功能急剧改变。
【注意事项】格列本脲：低血糖症——本品可产生低血糖症或低血糖症状，因此患者正确选择用药量和仔细阅读说明书对于避免发生低血糖事件是非常重要的。当热量摄取不足，或剧烈运动后通过补充热量未取得平衡时，或在同时使用其他降血糖药物期间或过量摄取酒精，都将使发生低血糖症的危险性增加。肾或肝功能不全会引起格列本脲和盐酸二甲双胍的药物浓度升高，肝功能不全者还会减弱肝糖原异生的能力，增加发生低血糖反应的危险。老年人虚弱营养不良和伴有肾上腺或垂体功能不全者或酒精中毒者对低血糖作用尤为敏感。在老年人以及正在服用β-肾上腺素能受体阻断药物的患者中诊断低血糖症是困难的。盐酸二甲双胍：监测肾功能——二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍的蓄积和乳酸酸中毒的危险随着肾功能损害程度的增加而增加，因此应注意监测肾功能。如果肾功能受损，应停用本品。同时使用的药物可能影响肾功能或二甲双胍的清除，因此应当特别注意。老年人体弱和营养不良者使用本品时应慎重，并注意监测肾功能。放射学检查包括使用血管内碘化对照物（如静脉内尿路造影术静脉内胆管造影术血管造影术层析X-射线摄影法CT扫描等）都会引起服用二甲双胍治疗的患者肾功能急剧变化以及产生乳酸酸中毒，因此计划进行这些检查的患者应停止服用本品，这些检查结束48小时后在重新检查肾功能并确定正常时方可重新开始服用本品。低氧血症状——无论何种原因引起心血管障碍（休克）急性充血性心衰急性心肌梗塞，以及具有低氧血特征的其他症状，都可能引发乳酸酸中毒，也可能引起肾前氮血症，当这些症状在服用本品的患者中出现时，应立即停止服用本品。外科手术——除了不需禁止摄取食物或流质的外科手术外，应暂时停止服用本品，直到患者恢复口服进食和肾功能恢复正常。酒精摄入——酒精会加强二甲双胍对乳酸盐代谢作用的影响。因此当患者大量或长期服用本品时不应过量饮酒，因为酒精对肝糖原异生能力产生影响，因此酒精也可以增加低血糖症发生的危险。肝功能受损——由于在受损的肝功能患者中曾出现乳酸酸中毒，因此，在临床上或实验室确诊为肝病的患者应避免服用本品。维生素B12水平——在服用二甲双胍进行连续29周治疗的临床对照试验研究中，观察到近7%的患者VB12水平下降。因此定期进行血液学检查并及时对出现的任何明显异常进行适当的调查和控制是非常必要的。在服用本品期间一旦发生异常（尤其是不明病因和难以确诊的疾病），应及时检查血清电解质丙酮血糖血液pH值乳酸盐丙酮酸盐和二甲双胍血药浓度，以确诊是否是酮酸或乳酸酸中毒。任何酸中毒一旦确诊，应立即停止服用本品，并及时采取相应紧急治疗措施。在服用本品的同时，应当坚持饮食和运动疗法，并定期监测血糖糖基化血红蛋白肾功能及血液学参数。一旦出现异常症状，如原因不明的呼吸困难肌痛不同寻常的嗜睡或其他原因不明的症状，应立即停止服用本品并及时采取相应措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】最新的研究结果表明，孕妇血糖浓度异常会导致畸胎发生率升高，多数专家建议孕妇使用胰岛素维持血糖浓度尽可能接正常水平，除非必要，孕妇不推荐使用本品。已知某些磺酰脲类药物在人类乳汁中分泌，但格列本脲是否在人类乳汁中分泌尚未知，在哺乳老鼠中进行的研究结果显示二甲双胍在乳汁中的浓度与血浆中的浓度相近，在人类哺乳母亲中尚未进行类似的研究。由于正在受乳的婴儿可能存在潜在的低血糖，在考虑本品对母亲的重要性时，应该决定是停止哺乳还是停止服用本品。如果停用本品而仅采用饮食疗法不能充分控制血糖时，应考虑使用胰岛素。
【儿童用药】本品在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，因此10岁以下儿童使用本品时应慎重。
【老年患者用药】在642例服用本品的双盲临床研究中，65岁以上患者占23.8%，75岁以上患者占2.8%；在对1302例患者进行的服用本品的另一开放对照的临床研究中，65岁以上患者占20.7%，75岁以上患者占2.5%。这些患者与年轻患者在服用本品的安全性方面未见明显差异，且其他临床研究尚未观察到老年和年轻患者反应上的差异，但不能确定年龄更大的患者对本品的敏感性。因此老年患者，尤其是80岁以上患者使用本品时应谨慎，应注意监测肾功能，并注意服用剂量。
【药物相互作用】
1.噻嗪类及其他利尿药皮质类固醇类药物甲状腺产物雌激素口服避孕药苯妥英烟酸碱拟交感神经药物钙通道阻滞药异烟肼等可使本品对血糖的控制作用减弱。
2.非甾体类抗炎药物或其他蛋白高结合药物如水杨酸盐氯霉素磺胺丙磺舒香豆素单胺氧化酶抑制剂β-肾上腺素能阻滞药物等可增强格列本脲的低血糖效应。曾经报道格列本脲与喹诺酮类抗生素环丙沙星产生相互作用，使格列本脲的低血糖效应加强。也曾经报道口服咪康唑与口服降糖药物之间潜在的相互作用会导致严重的低血糖症，但咪康唑静脉注射局部用药或阴道制剂是否也发生该相互作用尚未知。
3.二甲双胍与水杨酸盐磺胺氯霉素丙磺舒等高蛋白结合药物发生相互作用。
4.呋塞米硝苯地平阳离子药物（如阿米洛利地高辛吗啡普鲁卡因胺奎尼丁奎宁雷尼替丁氨苯喋啶甲氧苄啶万古霉素等）西咪替丁等药物可影响二甲双胍的药代动力学参数，建议仔细监测，并对本品和/或产生相互作用的药物剂量进行调整。
5.普萘洛尔布洛芬等药物与二甲双胍未观察到产生相互作用。
【药物过量】
1.格列本脲可产生低血糖症。轻度低血糖症，不会产生意识丧失或神经系统疾病，可采用口服葡萄糖调整药物剂量和/或饮食方式进行治疗，并注意仔细监测直到症状明显改善。严重的低血糖反应，伴有昏迷，癫痫发作，或者其他神经系统损害，必须立即住院紧急治疗。如果诊断或推测为低血糖昏迷，应立即静脉注射50%葡萄糖注射液，然后静脉滴注10%葡萄糖注射液，使血糖浓度保持在100mg/dl之上，并对患者实施24至48小时的密切监护，直到确认症状已获得明显改善，防止低血糖症再次发生。
2.一次摄入85g二甲双胍未见出现低血糖症，但可引发乳酸酸中毒。二甲双胍一旦过量，可采用血液透析方法清除，透析清除率可达到170ml/min。
【临床试验】
【规格】每粒含格列本脲2.5mg盐酸二甲双胍250mg，每粒含格列本脲1.25mg盐酸二甲双胍250mg。
【贮藏】密闭保存。
【包装】铝塑包装。
【有效期】暂定36个月
【执行标准】
【批准文号】
【生产企业】
