在治疗成人慢性乙肝新药研究方向,替诺福韦艾拉酚胺(TAF)作为替诺福韦前体药无论从耐受程度还是剂量控制上,均优于替诺福韦二吡呋酯(TDF),可视为改进之后的乙肝新药。小番健康将从TAF对成年慢性乙肝(CHB)的抗肿瘤活性角度进行解读。
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的抗肿瘤活性如何?
抗肿瘤活性方向,替诺福韦艾拉酚胺(TAF)与拉米夫定、替比夫定、逆转录抑制药恩替卡韦联合使用,也均未出现抗结作用;
临床试验观察发现,分离耐药病毒株进行基因耐药分析,应用于从未经过治疗的成人乙肝患者(CHB),曾出现少部分乙肝患者的病毒反弹。短期随访,患者的HBV-DNA下降较为明显,中长期大约48周左右,患者的HBV-DNA触底反弹出现增加。
临床试验患者的逆转录结构域,治疗期间耐药病毒株可以被氨基酸取代;多态性位点方向,约四分之一参与临床试验患者存在被评价HBV分离株。而特异性位点方向,和TAF相关的耐药病毒株并未显著出现。
在交叉耐药方向,TAF评价在细胞瞬间转染中的分离株观察,该分离株含有和乙肝病毒核甘逆转录酶抑制药关联的耐药株。该耐药株分别表达拉米夫定耐药性氨基酸取代,以及表达恩替卡韦耐药性氨基酸取代,双取代病毒分离株敏感性均下降至50%以下。
即便该耐药株单取代与阿德福韦耐药敏感性也下降至50%以下。
替诺福韦艾拉酚胺(TAF),患者服药后临床药学及部分动力学方向如何?
TAF作为替诺福韦(TFV)磷酰胺脂前体药,药学原理为通过肝摄取转运体以及被动扩散原理,TAF即亲脂性细胞渗透物,有机因阴离子转运肽进入人体原代肝细胞中。
TAF进入肝细胞后,再经过羧酸酯酶水解转化为TFV。
细胞激酶在TFV磷酸化,随后生成具有药物活性的二磷酸替诺福韦。
二磷酸替诺福韦再经过乙肝病毒逆转录酶,进入乙肝病毒的DNA链之中,属于有针对能够有效终止乙肝病毒DNA链扩展,最终抑制乙肝病毒复制。
二磷酸替诺福韦毒性副作用研究方向,它是哺乳动物与线粒体DNA聚合酶较弱抑制剂,在相关细胞培养临床试验当中,并未检测出对线粒体的毒副作用反应。