分子拟态这个机制被发现很久了，直到最近我们才开始关注与人共存的微生物的分子拟态。 发现人微生物确实表达了与宿主蛋白相似的同源蛋白，有时可能引起宿主免疫失衡，引起自身免疫疾病。
那么，通过控制微生物可以治疗自身免疫疾病吗？ 只需要清除这些病原微生物吗？
今天我们特别关注肠道微生物和自身免疫疾病。 我希望该文能给产业相关人员和相关读者带来启发和支持。
自身免疫性葡萄膜炎与分子拟态
20世纪80年代中期，免疫学家Rachel Caspi开始研究被称为自身免疫性葡萄膜炎的炎症性眼病。 为了建立这种疾病的小鼠模型，需要向小鼠注射在哺乳动物视网膜中发现的蛋白质视黄醇结合蛋白(IRBP )。 另外，注射免疫刺激化合物佐剂时，小鼠自身的t细胞攻击眼睛，引起炎症、组织损伤，最终导致失明。
这个模型可以引起炎症性眼病，但Caspi想建立一个更好地模拟人葡萄膜炎发生的模型。 她希望这个模型能使IRBP特异性t细胞自发攻击视网膜，不需要任何形式的外源性免疫刺激。
十年前，她和她所属的研究小组开发了满足上述要求的新遗传小鼠模型。 在这个模型中，老鼠可以产生大量与IRBP结合的t细胞。 另外，这些小鼠没有接受过IRBP和佐剂的注射，但体内的t细胞转移到眼部，视网膜发生炎症1。
该模型使Caspi能够探索自身免疫性葡萄膜炎悖论： t细胞可以被蛋白质激活，但该蛋白只由视网膜细胞和松果体产生，这些组织通常与免疫系统的相互作用非常小。 不仅如此，眼睛细胞释放分子物质阻断t细胞，成为只有处于激活状态的t细胞才能进入眼睛的具有免疫免疫免疫的器官。 另外，在小鼠模型中，除了眼睛和松果体以外，IRBP不会激活t细胞。
Caspi认为，t细胞可能在体内其他地方遇到IRBP这样的物质而被激活。 但是她知道光有蛋白质是不够的。 t细胞切换到攻击模式需要第二个信号。
她说：“t细胞不仅需要抗原信号，免疫学家还需要不明的佐剂。 可能是细菌提供的天然危险信号。 ”。
像大多数免疫学家一样，Caspi想出了病原体。 有些病原体是模仿宿主自身抗原产生的，有些则提供激活免疫细胞所需的炎症信号以诱发自身免疫，从而引起机体自身攻击。
模仿这种宿主自身抗原的现象称为分子拟态，在感染的情况下很常见，可以暂时增加自身抗体和与宿主自身组织反应的抗体的浓度。 对大多数人来说，这个过程是无害的，但对遗传敏感的人来说可能会生病。
目前，分子拟态已成为目前可考证的机制，该机制有可能引起风湿病热等自身免疫性疾病。
Caspi想知道她的实验动物是否出现了类似的情况，但这些动物没有接触过传染性病原体，病原体来自哪里？
“我们首先想到的是，在健康的个体中，在哪里能看到很多细菌。 ”她说，“那就是肠子。” 因此，该研究小组在胎儿期和出生后对容易出现自身免疫的小鼠使用抗生素，尽量排除肠道微生物。
结果表明，采用这种干预方法的小鼠患葡萄膜炎的概率低于未干预的小鼠，后者通常在4周龄左右患这种病。 另外，服用抗生素的老鼠生病的时间也很晚，症状的严重度也相对降低了1。
这使Caspi认识到，有些肠道微生物激活了诱发这种疾病的IRBP特异性t细胞。
诱饵和包：从体外到体内
微生物和自身免疫不是什么新鲜话题。 我们知道有各种自身免疫性疾病的患者会引起肠道微生物的变化。 另外，即使将多发性硬化症(MS )患者的粪便移植到容易患自身免疫性疾病的实验小鼠中，也会诱发动物相应的疾病症状2。
相反，在抗生素的介入和无菌环境下饲养小鼠可以预防、治疗和治愈多种自身免疫性疾病。
这些自身免疫性疾病与微生物群的关系可能与共生细菌产生的化学信号有关。 因为这些化学信号有可能促进t细胞向炎症促进表型的转化。 但是，实际上近年来，人们开始怀疑肠道微生物和人类共有的抗原是否会引起疾病。
Caspi说，分子拟态的概念已经几十年了，但在逐渐理解生活在人体表面和人体内的微生物的过程中，分子拟态的概念经常被忽视。
Caspi和同事2015年发表研究成果时，Caspi说：“这是第一次证明外表相似的抗原可能来自我们无法避免的自体肠道微生物。”
Caspi还在寻找确凿的证据，证明分子的拟态对该小鼠诱发了自身免疫性葡萄膜炎。 她的团队正在寻找影响IRBP反应性t细胞的细菌抗原，以及如何改变细胞以攻击眼睛。
自从她开始这个项目以来，这个想法得到了其他几个研究小组的支持。
过去4年来，共生微生物结合了包括多发性硬化症(MS )、狼疮、青光眼、1型糖尿病、风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病，表明共生细菌抗原能激活人免疫细胞攻击自身组织。
耶鲁大学免疫学家Martin Kriegel最近的研究表明，与病原体一样，共生微生物也会给免疫系统和宿主组织带来“交叉反应”。 他说现在的难点是弄清楚分子的拟态在什么情况下会引起自身免疫。
肠的微生物与自身免疫性疾病
分子拟态病原的最早证据是被称为风湿病热的自身免疫性疾病，其症状包括关节炎、心力衰竭、无法控制的痉挛、情绪失控等问题。
在20世纪50年代，a型链球菌感染被怀疑有可能通过某种方法攻击心脏组织，但这种联系尚不清楚。
到1962年哈佛大学的两名研究者Melvin Kaplan和Mary Meyeserian研究了11岁少年的心脏，在链球菌感染后死于风湿病热感染。 研究者发现了与他心脏组织相关的免疫细胞和抗体沉积物3。
他们通过注射链球菌细胞壁给兔子免疫，发现兔子血液中的某种物质(后来发现是抗体)与人的心脏组织发生反应。
之后，在小鼠和人类进行的研究表明，在感染a型链球菌的过程中，b细胞产生的抗体与细菌表面的糖基结合，微生物被标记为入侵者。 但是，人体的心脏、皮肤、大脑的蛋白质也有同样的糖基，意味着活化的免疫细胞攻击这些组织。
另外，具有识别糖基受体的t细胞与抗体一起增殖，诱发损伤心脏、引起神经系统症状的炎症。 于是，免疫系统对感染的反应变成了对自身的破坏性攻击。
此后，分子的拟态被认为是一些自身免疫性疾病的可能诱因。 例如，神经细胞和空肠弯曲菌的细胞膜成分相似，这被认为是神经系统自身免疫性疾病格林巴雷特综合征的原因之一。
另一个例子是多发性硬化症(MS )和Epstein-Barr病毒的关系。 攻击MS患者髓磷脂的t细胞也同样识别Epstein-Barr病毒抗原，因此携带病毒被认为是该疾病的危险因素。
Caspi表示：“鉴于宿主中感染性病原体与自身免疫性疾病的联系越来越多，我们自然联想到了分子的拟态。 微生物产生的许多蛋白质和哺乳动物产生的蛋白质很相似。 ’”
一份研究报告显示，我们生产的比99%以上的8个氨基酸短的肽与至少一个细菌生产的蛋白质同源4 )。
但是，过去的研究大部分关注体外环境中的微生物，近年来我们发现我们体内的微生物也有可能做同样的事情。
2016年，耶鲁大学医学部临床医生和免疫学家李文及其同事发现，遗传上易患1型糖尿病的小鼠肠道微生物群的构成发生了很大的变化。 该小组对被称为胰岛特异性葡萄6磷酸酶催化亚单位相关蛋白(IGRP )的胰岛蛋白和细菌蛋白数据库进行了序列比对，发现3种共生细菌可以产生类似的蛋白，但IGRP为1型
向容易生病的小鼠注射被IGRP模拟刺激的t细胞后，动物尿液中的葡萄糖水平开始增加，显示出糖尿病症状比正常更早。 给老鼠喂制作IGRP模拟的细菌也同样会引起糖尿病的发作。
这项研究首次证明哺乳动物产生肽模拟的共生菌直接激活t细胞，引起糖尿病。
2018年3月，Kriegel的研究小组宣布共生菌产生的人体自身抗原同源物质可能是引起狼疮的机制之一。 狼疮是免疫系统的疾病，攻击很多器官，包括皮肤和肾脏。 过去的研究表明，Ro60的人蛋白抗体与狼疮疾病的发生有关，因此探索了共生细菌产生的Ro60同源蛋白。
正如他们预想的那样，研究小组在健康个体和狼疮患者的肠道、口腔和皮肤微生物群中发现了由细菌产生的人Ro60同源蛋白。 但是，只有狼疮患者有针对Ro60的抗体和t细胞。 研究人员从患者体内分离出Ro60特异性t细胞，发现这些细胞能与肠道共生棒状细菌和口腔/皮肤共生丙酸杆菌制Ro60同源蛋白结合。 Kriegel说，这些共生微生物至少有可能对Ro60特异性b细胞和t细胞激活体内。
未发表的研究还观察到，Kriegel研究小组对与磷脂综合征(自身免疫疾病)相关的抗原有特异性的t细胞和b细胞与肠道中发现的细菌抗原发生交叉反应。
在关于类风湿关节炎的研究中，波士顿大学和哈佛大学的研究小组发现一些共生细菌的肽片段和在患者炎症关节液中发现的两种抗原的序列重叠。 实验表明，细菌肽激活了约一半患者的t细胞，但健康个体的t细胞6没有激活。
另外，也有证据表明，通过共享微生物产生的抗原模拟物，可以刺激免疫细胞，进入眼睛和中枢神经系统(CNS )等免疫器官。
苏黎世大学免疫学家Mireia Sospedra Ramos从MS患者的脑脊液和脑损伤中分离出t细胞，发现这些t细胞与鸟苷二磷酸(GDP)-L-岩藻依聚糖合成酶反应。 GDP-L-岩藻依聚糖合成酶参与了细胞表面的某些蛋白质合成，这些细胞表面的蛋白质通过生物体，特别是大脑和肠道的细胞间相互作用。 事实证明这些合成酶也能从一些共生细菌中生成7。
另外，Sospedra Ramos和同事在他们的研究中发现约40%的MS患者大脑脊髓液中的t细胞对人GDPCL-岩藻依聚糖合成酶有反应。 研究者还发现，在接受测试的7名患者中，4名患者的t细胞与MS患者肠道中上升5个的2种细菌产生的酶有强烈反应。
Sospedra Ramos说，肠道细菌产生的GDP-L-岩藻依聚糖合成酶有可能使t细胞通过血脑屏障。 她还说：“肠道的t细胞也许能识别细菌的这种蛋白质，但由于某种未知的理由，这些t细胞可以移动到大脑，越过血液脑的屏障，识别大脑中人体产生的这种酶。”
共生细菌引起慢性自身免疫的想法是推测性的，但这样的实验使Kriegel确信共生微生物的分子拟态与自身免疫性疾病的关联是真实的。
“总的来说，我认为肯定会发生交叉反应，交叉反应会生病。 ”。 他说：“但是这个结论很难被证明。”
控制微生物是否能恢复免疫平衡。
产生抗原模拟物的细菌在无菌小鼠中定植与增加动物自身免疫的风险有一定的关系，但通常光靠细菌和这些抗原的存在还不足以引起疾病。 正如Caspi必须在20世纪80年代的小鼠模型中使用佐剂引起葡萄膜炎一样，Kriegel的研究小组除了给动物喂食产生Ro60模仿蛋白的细菌外，为了出现肾脏炎症狼疮的核心症状3
这可能是因为免疫系统采取了很多措施来预防自身免疫的发生。 一个主要的控制措施是在t细胞开始免疫攻击之前需要刺激至少两种不同的受体。 麻省理工大学的免疫学家陈建柱说：“通常，为了激活天然t细胞，需要抗原和共刺激这两个信号。” 他领导的研究小组在青光眼小鼠模型中发现了分子拟态的作用8 )。
最常见的是，t细胞受到被称为抗原呈递细胞(APC )的免疫细胞的共刺激，该免疫细胞对损伤和感染发生第一反应。 这些细胞在消耗受损的细胞成分和细菌抗原等进行处理的同时，感知环境，根据需要对t细胞给予攻击的权限。 但是，在肠道中，与APC进行相反，APC需要发出信号，使与t细胞共生的微生物“忍耐”。 因此，为了通过分子的拟态诱发自身免疫，必须采取某种别的措施。 Kriegel说：“如果基因关联错误，很快就会引起病原反应，可以想象这不是正常的控制。” 引起自身免疫的人和没有引起自身免疫的人之间的区别可能与某些微生物的存在或相对丰度的变化有关，也可能与人们的免疫系统如何处理引起这些微生物产生的交叉反应的抗原有关。 “任何疾病都是很多因素”Kriegel说：“如果有错误的基因和错误的微生物，就容易生病。” 那么，即使不能用微生物疗法根除疾病，通过控制微生物可以缓解疾病吗？ 老鼠的实验证明抗生素有可能降低某种自身免疫疾病的发病风险，但也有研究者认为使用抗生素等手段去除微生物群不是治疗自身免疫性疾病的方法。 因为我们知道常驻细菌对建立免疫系统很重要，有时可能会阻止有害的免疫反应。 马里兰州贝塞斯达市国家眼科研究所的免疫学家Rachel Caspi说：“如果没有这些共生微生物，我们的状况会更糟。” 最近的研究还发现分子的拟态对共生微生物的免疫抑制活动起作用。 几种肠道细菌产生的抗原看起来像胰蛋白酶IGRP，能激活一些细胞毒性IGRP特异性t细胞。 这些t细胞进入肠道，杀死已知会引起肠道炎症的其他免疫细胞，保护小鼠免受结肠炎9的侵害。
但是，也有人认为去除微生物可能是潜在的治疗方法。 耶鲁大学免疫学家Martin Kriegel说，在处于自身免疫风险和疾病初期阶段的患者中，去除微生物仍然是一种选择。 “理论上，可以选择这些患者，确定并去除交叉反应的触发因素。 最难的部分是如何去除”
他补充说，狼疮的情况下，可能可以使用局部抗生素去除皮肤微生物中Ro60模拟的“制造者”。 Caspi对以共生微生物为目标预防或治疗疾病的方式持怀疑态度。 “经验处理方法很多”她说“疾病是由某种因素诱发的。 这并不意味着消除这些因素可以阻止疾病的发生。 ”。 她建议补充益生菌可以调节产生抗原模拟物的肠道细菌的丰度。 她说：“通过使用适当的益生菌，我们还有可能影响疾病的进展。” 苏黎世大学免疫学家Mireia Sospedra Ramos说，有证据表明改变肠道微生物的构成会使多发性硬化症患者受益，这些研究表明服用益生菌会减少炎症标志物，有些疾病但是，她补充说：“但是，服用同样的益生菌可能会携带对不同抗原反应的免疫细胞，因此可能对所有患者都无效。” Caspi说：“这个解决办法并不像去除或改变某种细菌那样简单。 我认为我们不能从分子拟态的发现中直接得到解决办法。 我们可能需要呼吁其他能够恢复免疫平衡的方法。 首先不是消除引起免疫平衡的因素。 ”。
