2020年诺贝尔化学奖授予伊曼纽尔卡彭蒂埃和詹妮弗德纳，开发了基因编辑的方法成为获奖的原因。
上次这个名字进入大众视野的是2018年11月的“基因编辑宝宝”。
基因编辑技术是什么？
谁发明了这个金矿相当的技术，还有谁让它发光？ 为什么中间发生了利益之争？ 卡彭蒂埃，德纳，中国科学家张峰，做过什么样的竞争？
这些问题，本文逐一解答。
查了一下生命科学最近五年的大新闻，总有不可避免的话。 那就是“基因编辑”。
我经常听说离我很远，不巧——可能是普通人对基因编辑的一些印象。 即使无视媒体的各种称赞而进行深入批评，我们今天事实上这个基因编辑到底是什么东东，又能给我们什么呢？
基因很好。 为什么要编辑？
如果你想知道有车的零件的功能怎么办？ 最简单粗暴的方法是分解这个零件，改变或增加一些，看看车是怎么变化的。
研究基因的过程也差不多。 对生物的基因序列进行某种改造，看看生物是如何变化的，知道该基因可能的功能。 分解、改变基因等操作可以称为“基因编辑”。
但是，想取下螺母只是找扳手，编辑基因很困难。 基因是潜伏在细长DNA链中的序列的一部分。 对包括人在内的多细胞生物来说，DNA受到细胞层层叠的膜结构的保护，也有非常严密的DNA修复机制的变形。 细胞中的DNA就像城堡里的“小公举”，周围有很多受护卫保护的仆人，你可以想象对它想做什么并不简单。
因此，几十年来，科学家从未停止寻找更有效率的基因编辑工具。
被派往基因的“间谍”
经过慎重的研究，科学家发现保护DNA的堡垒里警卫很多，幸好智商很急。 比如基因受损时，负责具体修复工作的蛋白质只需在细胞内与拉伸DNA受损的DNA进行比较，如果两者长度大致相同，拉伸的部分就会作为模板修复。
20世纪80年代，奥利弗史密斯(Oliver Smithies )等科学家故意在细胞中植入“假模板”的手法。 他们首先根据需要人工合成一些DNA，把这些DNA序列设计成与某种基因序列相似，然后把它们塞进细胞里。 细胞还是不能失望，张冠李戴用“假模板”修复了真正的基因，结果科学家希望“修复”基因。
被称为“同源重组”的这项技术几乎是最原始的“基因编辑”。 但是，这个“基因编辑”的前提是目的基因自己损伤，启动细胞修复机制。 但是，DNA本来就受保护，出现了很少失去的损伤，你正好出现在某个基因上，这样的要求是不可能的吧。
但是科学家的服务总是(xie )心(E ) :你细胞的DNA很难受伤，所以我只要伤害你，向——发送“特务”在细胞中破坏即可。 但困难的是科学家只破坏想破坏的基因，不要伤害无辜的甜瓜基因。 这样高素质的间谍，当时科学家用老鼻子在自然界找了二十多年也找不到。
到了21世纪初，他们既然不在世上，就认为是人工制造的。 于是，出现了两个“人工特务”。 一个是桑加莫公司主导开发的“锌指核酸酶”(ZFNs )，一个是世界上很多科学家一点一点地摆弄的“转录激活因子样效应”。
ZFNs和TALENs都是由两个部分融合构成的，其中一部分基因特别正确，但不知道破坏，另一部分破坏力出众，但看不见脸。 人们希望这样的组合能各取所长，成为出色的人工特务。 但是，实际使用的话，ZFN又笨又难用，TALENs不冷酷，不正确。 虽然可以集中使用，但经常让科学家吐血3升。
不，还得换。
2003年，西班牙微生物学家弗朗西斯科莫西卡在《自然》杂志上发表论文，被拒绝了。 之后，这篇论文陆续送达了《美国科学院院刊》 《分子微生物学》和《核酸研究》等一系列期刊，但受到了冷落。
因为这项研究的结论真的很奇怪。
莫伊卡在论文中指出，细菌和古菌中广泛存在免疫机制，可以记住以前感染的病毒的基因特征，展开针对性的防御，有“同一招式不可用于圣斗士两次”的意思。 在当时人们的观念中，这些单细胞细菌，古菌何德怎么能有这样厉害的免疫系统？
到2005年，莫伊卡的研究成果已被比较常见的学术期刊《分子演化杂志》收到。 从此，新术语开始进入人们的视野——“规则集群间隔较短的文章的重复”(clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats )，简称CRISPR (克里斯珀) [注1]
在接下来的5~6年里，CRISPR就像无数玩家参加的拼图游戏一样，一个又一个拼图碎片与世界各地的玩家相连。 终于在2011年，属于CRISPR的最后一个重要碎片被伊曼纽尔卡彭蒂埃(Emmanulle Charpentier )拼写了。 她的论文展示了CRISPR作为基因编辑工具的实力——科学家们寻找的“天然间谍”，可能就在眼前。
技惊四座的CRISPR
当时，世界各地的基因编辑(当时也被称为遗传工程)的专家被用于沙石牙一样的ZFNs和TALENs，卡彭蒂埃的研究逃不过他们虎视眈眈的目光。 之后不久，卡彭蒂埃在美国微生物学会上遇到了后来给她带来无数荣誉和争论的人——詹妮弗杜德纳(Jennifer Doudna )。
杜德纳是加利福尼亚大学伯克利分校的结构生物学教授，此前主要研究与RNA相关的生物大分子结构。 换句话说，基因编辑只能说是她的“副业”，但副业并不意味着业馀。 杜德纳与卡彭蒂埃合作不到一年，就发表了基因编辑史上里程碑性质的论文。
论文首先证明了具有SpCas9蛋白的CRISPR系统(注：细菌和古菌的CRISPR系统因自然界而异)最适合作为基因编辑的工具，然后该基因编辑工具也被称为CRISPR/Cas9技术之后，她们在这个系统中成功地编辑了大肠杆菌的基因，结果显示CRISPR/Cas9比以前的ZFN和TALENs高得不知道去哪里。 CRISPR进入基因编辑领域的第一把枪，这样就响得很漂亮。
而且，当杜多娜和卡彭蒂埃还在波多黎各谈笑时，来自麻省理工大学的科学家也敏锐地意识到CRISPR的辉煌未来，他的名字叫张锋。
张锋不是普通人。 在哈佛大学本科毕业期间，他的老师差点从国际著名显微成像大牛那里拿了一点诺贝尔奖的庄小威。 博时，他的领导人是国际有名的神经学技术大牛，是长期以来辛苦获得诺贝尔奖的卡尔德塞尔罗斯。 博士后的时候，他在国际著名分子生物学大牛、准诺贝尔奖级研究者乔治邱奇的实验室工作。 在麻省理工学院的工作阶段，他旁边的实验室一生中属于多次诺贝尔奖和擦肩而过的鲁道夫费涅什。
从高中开始，张锋就已经接触了基因编辑领域。 杜德娜和卡彭蒂耶先发表她们的学术成果时，别人可能因为失去了先机而尖叫，张锋一眼就发现了她们成果中的小缺陷。
确实，CRISPR/Cas9是个好代理，但杜德纳们还没有完全训练这个代理。 对于像细菌一样的结构简单、DNA不受保护的细胞，当时的智能体可能有能力，但包括我们人类在内的各种动物的细胞具有层膜结构，DNA可以说在堡垒中，但杜德纳们开发的CRISPR/Cas9
张锋对CRISPR/Cas9实施了一些微小巧妙的修饰，一举解决了这个问题。 杜德纳论文发表后半年左右，张锋成为第一个用CRISPR/Cas9编辑哺乳动物细胞基因组的科学家。 [注2]
但是，这种事情很微妙。 如果杜德纳和卡彭蒂埃发现了金矿，张锋相当于第一个发现了这个金矿中的黄金。 在学术界谁先发现谁就成为谁的惯例中，CRISPR/Cas9的发现成了荒唐的账目。
名与利之歌：专利的游戏
把敌人当朋友总是优先的。 最初，张锋及其盟友带着杜德娜等人，他们共同成立了一家叫Editas Medicine的公司，那时想分享专利，不是很美吗？ 遗憾的是不久，杜德娜等人和张锋等人的谈判破裂，单独离开了一家叫Intellia Therapeutics的公司。 两个阵营关于CRISPR/Cas9的专利之争，排列在桌面上。
按理说，杜唐娜和卡彭蒂埃正在发表论文，专利申请也比张锋早得多，优势很大。 但是，这令人愕然的是被张锋队一拳击破。 首先，张锋团队通过一系列司法说明将CRISPR的专利分解成几十个，在法律上分离了“金子”和“金矿”的所有权后，用钱进行了专利审查的“高速公路”，使他们的专利比杜多娜更早通过。 最后，巧妙运用美国时奥巴马总统的新政策，这项专利的有效性不是基于“谁先申请专利”，而是基于“谁先完成研究”，张锋瞬间取出了过去两年的详细实验记录，杜达纳的论文发表了中选择所需的墙类型。 经过九个月，杜德纳队终于整理并反驳了自己的实验记录。
2016年初，张锋的上司、博德研究所所长埃里克兰德尔写了一篇争论巨大的综述《CRISPR英雄谱》，将张锋提升到无尽的位置，杜德娜却被列入了奠定CRISPR基因编辑技术基础的艺人之中。 在那边的篮子里，张锋坚决宣布向学术界开放CRISPR/Cas9基因编辑的专利，如果研究不是出于商业目的，就可以自由免费使用。 不仅如此，他还把自己的研究资源(主要是质粒)放入公共库，免费分发给世界。 这一举得到了整个学术界的支持。
更重要的是，张锋团队很快就把CRISPR/Cas9玩到花——，从2013年到现在，张锋发的论文多可以用排山倒海来形容，两者都可以开拓这一科学研究的新天地。 自CRISPR/Cas9发明以来，其中一半的重大突破来自张锋手中，剩下的也多少用于张锋免费分发的科研资源，几年后，张锋在基因编辑领域的哥哥地位几乎没有动摇。 2014年，美国专利商标局(USPTO )批准了张锋所在博德研究所的专利请求，加利福尼亚大学的上诉也在2016年全部驳回。
但是，杜唐娜的团队也不是吃素的。 博德研究所看起来在美国全胜，但去欧洲和中国等地的话，专利认证就站在杜德纳方面。 此外，杜唐娜和卡彭蒂埃在2015年获得了被称为豪华版诺奖的“生命科学突破奖”等各种高级学术奖和学术峰会上频繁登场。 所以现在，在世界范围内，两军可谓势均力敌。
诸神吵架时，技术有效
科学家们之所以争论，其实也是因为CRISPR/Cas9造福于人的无限潜力。
作为定点破坏基因方面最强大、最廉价的“特务”，CRISPR/Cas9大幅降低了修正基因，特别是动物基因的成本和技术门槛。 张锋等人引起的动物基因编辑风潮空前席卷世界各地的实验室。
现在每个科学家都试图研究动物基因。 “敲敲这个基因！ ”。 “把那个DNA序列塞进这个基因里！ 》不到半年，就可以“定制”一组基因修饰动物进行研究。 当时，为公司买动物模型而投入巨款的历史已经一去不复返了。
将CRISPR/Cas9用于医疗的尝试也不少见。 2014年，美国贝勒医学院教授张普民和他的研究小组通过CRISPR/Cas9制造了能产生人白蛋白的特殊猪。 2016年初，包括张前线在内的多个研究小组从三个机构试图利用CRISPR/Cas9系统治疗动物“杜兴氏肌萎缩症”遗传病，结果真的大大提高了它们的预期寿命和生活质量。 最近，在乔治丘比特擅长的领域，张锋的师妹杨琅菡率领的团队也备受瞩目。 他们试图通过大规模的基因编辑，制造适合猪移植给人类的器官。
这些案例只是冰山一角。 随着对CRISPR/Cas系统的理解的加深，人们可以利用它来执行更多种类的基因编辑任务。 如果以前只是基因剪贴板的话，现在几乎可以说是基因编辑界的瑞士军刀。 CRISPR/Cas爆发了全方位的技术革新，当然给新纪元带来了生命科学。
CRISPR会制造弗兰肯斯坦的怪物吗？
但是，无论CRISPR/Cas9多么强大，它始终是一种工具，但人类现在遗传学上毕竟道行很浅，在某种意义上限制了工具的威势。 杨璐菡团队的工作中，为了制造适合猪移植给人的器官，必须清洗猪基因组的“内源性逆转录病毒”。
内源性逆转录病毒几乎相当于被宿主“诱导”的病毒，两者互不伤害，有时也会对宿主有帮助。 但是，如果猪的器官移植到人身上，猪的内源性病毒又有潜在的风险。 为了避免这些风险，杨璐菡专门将CRISPR/Cas9系统设计为“内源性病毒专杀工具”，注入猪细胞一次性消灭其中潜伏的内源性病毒。 同时处理62个部位是CRISPR实现目标最多的一次编辑任务。
这第一步非常成功。 但是，因为需要猪的器官，光是细胞还不够——，所以她必须把这些猪的细胞克隆到猪身上。 做了这第二步，杨璐菡的团队花了两年时间，投入了巨大的财力，成功克隆了他们需要的猪。 为什么这么难，至今谁也说不清楚。 要让猪真正为人类提供器官，除了这种内源性病毒以外，至少有数百个基因需要改变，每一个都蕴藏着意想不到的困难。 CRISPR在基因组编辑层面的工作更出色，后续阶段也需要成熟的技术跟进。
所以大家不用担心。 科学家对基因的理解有限，不小心会制造出弗兰肯斯坦的怪物。 无论做什么，一个工具永远不够。 我们需要的是“工具箱”，但能不能做很多事情，取决于工具箱中最差的工具。
另一个限制来自科学共同体的谨慎。 这来自人们对基因编辑伦理问题的争论。 这个争论的最核心观点是人胚(以及生殖细胞)的基因能否编辑——，结果，这种基因的变化是经过世代遗传的。 现阶段，与基因组编辑相关的人类胚胎在伦理委员会的监督下，不会产生幸存者。
(注：本文是2017年12月写的。 2018年11月，据人民网报道，南方科学技术大学生物系副教授贺建奎宣布，一名叫露露和娜娜的基因编辑儿童于11月在中国健康诞生。 )中被调用，将出现故障
基因编辑的故事，到这里也暂时告一段落。 对于这个生命科学领域最先进的科学技术，人们可能向往，害怕。 而且，技术毕竟有自己的发展规律，不要为瑶保存，不是为了荣死。 CRISPR及其继承人们可以在基因编辑的故事中继续下一章呢？ 在技术开发者之间，如何能熄灭高兴的火花？ 我们拭目以待吧。
