随着免疫检查点阻断剂(ICBs )在不同癌症类型中的应用，目前很多研究都成功地将ICBs应用于肝癌患者，包括鲍尔珠单抗、纳武利尤单抗及“O Y”双无疗法，另外，IMbrave 150研究免疫检查点抑制剂在肝癌治疗领域取得了这么大的突破，但由于对安全性的考虑和潜在有效性的不足，可能有些患者不是免疫治疗的理想适用者。
接下来，介绍有自身免疫性疾病、炎症性肠病(IBD )或实体脏器移植史的患者的ICBs的安全性。 有实体器官移植史的患者，严重或控制不良的自身免疫性疾病，或复杂的IBD患者不应该接受免疫检查点阻断剂(ICB )的治疗方案，这是为了相当的安全性。 另外，还发现在与Wnt/-连环蛋白活化或非酒精性脂肪性肝病相关的HCCs患者中，ICBs的疗效可能较低，但这种患者不应该拒绝免疫治疗。 因为对其疗效的担心是基于初步的研究证据。
01自身免疫性疾病(AID)ICBs引起自身免疫介导的不良事件(irAEs )，其发病机制和组织学特征可能与自身免疫性疾病相似。 根据受影响的器官，这些症状可能是严重的、不可逆的和致命的。 HCC患者可能伴有肝胆AID【如自身免疫性肝炎(AIH )、原发性胆道胆管炎(PBC )、原发性硬化性胆管炎(PSC )】，这些都是肝细胞癌的已知危险因素。 由于担心严重的免疫活性化和疾病恶化，存在AID的患者通常被排除在临床试验之外。 因此，AID患者接受ICBs安全性的数据有限，仅限于病例报告和回顾性队列。
1、现实世界横向研究： AID不增加3/4级irAEs发生率的研究纳入751例患者，85例患者(11.3% )有早期AIDs，进一步分化为临床活性(17.6% )和非活性(82.4% )。 在存在AIDs的患者中，任何水平的irAEs发生率都明显高于没有AIDs的患者(65.9% vs. 39.9% )。 根据多因素分析，非活动(p=.0005 )和活动过去的AIDs(p=.0162 )、女性(p=.0004 )和ECOG分数2 (p=.0030 )都与任何级别的irAEs高发生率有关。 但值得注意的是，各组间3/4级irAEs和客观有效率的差异没有统计学意义，AIDs的存在与无进展生存期和总生存期没有明显的相关性。 
2.REISAMIC研究：副作用增加，疗效相当于无AIDs患者，前瞻性REISAMIC研究分析了过去存在AIDs、无副作用生存、总生存与最佳客观反应率的关系。 对45例存在AID的患者进行了分组。 结果表明，20名患者(44.4% )显示至少1个irAE，其中11名患者的副作用与AID有关。 出现irAE的20例中有15例维持了抗PD-1抗体治疗。 AID患者无副作用生存期低于AID患者(5.4 vs 13个月，P=0.00021 )，但总生存(P=0.38 )和客观反应率(P=0.098 )在AID是否存在方面无显着差异！
副作用发生率与临床试验类似，中止率低的研究者回顾性收集患者的临床病理数据和接受PD-1或PD-L1抑制剂单一治疗的患者的AID病史，共计进入56例患者。 治疗开始时，18%的患者有活跃的AID症状，20%的患者接受了免疫调节药的治疗AID。 55%的患者发生了免疫相关不良事件(irAE )。 13名患者(占整列的23% )出现AID恶化，其中4名患者需要全身皮质类固醇治疗。 免疫相关不良事件21例(38% )中，74%的患者为1/2级，8例患者需要皮质类固醇治疗免疫相关不良反应，PD-(L)1治疗8例(14% )患者永久停止。 所有患者对免疫治疗的总体反应率为22%。
4 .免疫治疗毒性反应可控、临床获益的研究将52名存在AID的患者分组，接受PD-1治疗，客观有效率33%，MPFS 6.2个月。 20例(38% )患者出现了需要免疫抑制的AID爆炸，其中7/13为类风湿性关节炎，3/3为风湿性多肌肉疼痛，2/2为干燥综合征，2/2为免疫血小板减少性紫癜，3/8为银屑病。 只有2(4% )的患者因AID发作而停止治疗。 另外15(29% )患者发生了irAEs，其中4(8% )患者停止了治疗。 没有与治疗相关的死亡。
如上所述，在存在AID的患者中，irAEs的发生率似乎高于没有AID的患者，通常可以用类固醇和其他免疫抑制剂处理，只有少数患者需要使ICBs永久无效。 在反应率和生存率方面，AID的存在似乎与坏结果无关。 但是，ICBs在有严重神经、神经肌肉、肝胆疾病的患者中的安全性数据非常有限，因此在这些患者中恶化可能是致命的。 考虑到临床利益和潜在风险，患者在使用ICBs前应该进行多学科会议。 避免使用ICBs，(3)AID重新激活可能危及生命时，优先考虑(2)神经或神经肌肉障碍患者，(3)AID控制不良或需要高剂量免疫抑制剂治疗的患者。
02器官移植肝移植是早期HCC患者的潜在治疗选择，约8%~21%的患者会经历HCC复发，但取决于肿瘤的大小和数量、甲胎蛋白等生物因素。 肝移植后复发的HCC被认为是系统性疾病。 因此，这些患者经常接受全身治疗。 回顾性数据显示，TKIs如索拉非尼和乐高非尼对这些患者安全，疗效中等。 但是，对现有实体器官移植的患者使用ICBs有相当大的担忧，用ICBs增强免疫系统可能会导致器官排斥，同时免疫抑制治疗可能会影响ICBs的疗效。 由于有器官移植史的患者通常被排除在研究ICBs的临床试验之外，所以关于移植者使用的数据主要来自病例报告。
1 .器官移植后使用CTLA-4比PD-1安全的回顾性研究总结了14例发表的肝移植治疗恶性肿瘤复发后ICBs的疗效和安全性。 研究结果显示，4例(29% )患者有客观反应。 4名患者(29% )经历了器官排斥反应，其中3名患者(21% )死亡。 用PD-1治疗的患者全部出现了4种排斥反应，而用抗CTLA-4治疗的3例患者均未出现移植物排斥反应。
2、在获得临床利益的同时，器官排斥反应不能忽视最大规模的系统综述，确认并分析了共计83例发表的病例。 最常见的癌症类型是黑色素瘤(55% )、HCC(14% )、皮肤鳞状细胞癌(12% )。 许多患者有肾移植史(64% )，29%和7%分别有肝移植史和心脏移植史。 三分之二的患者接受了抗PD-1治疗，15.7%接受了抗CTLA-4治疗，10.8%接受了联合治疗。
研究结果显示，39.8%的患者发生同种异体排斥反应，71.0%的患者出现终末期器官衰竭。 据报道，在48名患者的死亡原因中，有19%死于器官排斥。 患者中位总生存期为36周。 总的来说，28%的患者对ICB治疗有反应，19%的患者还活着，没有排斥和肿瘤进展的迹象。
总之，大约三分之一有实体器官移植史的患者对ICB治疗有反应。 但是，他们引起同种异体移植排斥反应的风险很高，这种排斥反应会引起很多患者的晚期器官衰竭，往往是致命的。 因此，根据现在的证据，ICBs在器官排斥可能危害生命和器官替代治疗的接受移植的人(肝脏等)中是禁忌的。 索拉非尼和乐高芬尼对肝移植后复发的HCC患者似乎是安全的，因此TKIs或潜在的抗VEGFR抗体是这类患者的首选药物。
03炎症性肠病(IBD)IBD常与肝胆疾病相关，包括PSC、自身免疫性肝炎/PSC重复综合征、PBC和非酒精性脂肪肝(NAFLD )，其中可直接或肝硬化间接引起胆道癌或HCC。 因此，一些肝癌患者可能同时患有IBD。 IBD患者如果也用ICBs治疗，有可能增加疾病爆发和严重的GI AEs风险。 CTLA-4对肠道的稳定性似乎更重要，但PD-1/PD-L1信号通路对肠道耐受性也很重要。 其阻断引起小鼠模型中CD8 T细胞介导的自身免疫性肠炎，免疫介导的小肠结肠炎和腹泻是ICBs患者常见的副作用。
在某个小系列的研究中，在6例接受伊匹木单抗(抗CTLA-4 )治疗的患者中，报告了IBD恶化和结肠炎，在34例接受抗-PD-(L)1抗体治疗的患者中，没有报告IBD恶化。 另一项回顾性研究显示，14名伴有IBD的患者接受PD-(L)1 (n=13 )或ctla-4(n=1)ICBs治疗，7名患者(50% )表现出严重(3 -4级)的副作用，原因是5名患者(36% )
1 .伴随IBD的患者接受ICIs治疗后胃肠道副作用的发生率增加最近发表的多中心研究调查了102例原发性IBD患者使用ICBs的情况。 患者接受了PD-(L)1 (n=85 )或CTLA-4 (n=7)抗体或两者的联合治疗(n=10 )。 43例(42% )患者未接受IBD治疗。 伴随IBD的患者GI AE发生率高于没有IBD的患者(41% vs 11%，p0.001 )。 IBD患者出现的胃肠不良反应包括21例(21% )的3级或4级腹泻。 4例患者出现结肠穿孔，其中2例需要手术。 没有与胃肠不良事件相关的死亡记录。 单变量分析表明，抗CTLA-4治疗与胃肠道不良事件的风险增加相关(P=.037 )。 但是，多变量分析没有显示出明显的差异(P=.058 )。
如上所述，ICBs在IBD患者中的应用数据有限，证据水平较低。 ICBs治疗对控制IBD疾病的患者也增加了胃肠障碍的发生风险。 在IBD患者中，ICBs治疗与高胃肠道副作用发生率和结肠穿孔率有关。 对IBD患者推荐使用维多利亚珠单或抗TNF-(托法钦或尤塔克单抗)治疗。
04非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)NAFLD是世界上最常见的肝脏疾病，全世界的患病率估计为25%。 NAFLD患者的HCC发病率较低(0.44/1000人年)，但发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH )的患者HCC发病率增加了10倍以上(5.29/1000人年)。
在病理生理上，NAFLD可以改变局部免疫微环境，减少抗肿瘤CD4 T细胞，诱导CD8 T细胞、自然杀伤T细胞、Th17细胞的肿瘤促进作用，影响免疫治疗的疗效。 实际上，根据checkmate 459期试验的子组分析，纳武利尤单抗对非病毒病因的HCC患者的OS效果差(HR 0.95； 95%CI 0.74 ~ 1.22 )。 阿代利珠单抗与贝伐珠单抗联合应用对非病毒性HCC患者也有同样的结果(HR 0.91； 95%CI 0.52 ~ 1.60 )。 为了更好地理解阿托唑珠单抗/贝伐珠单抗在该患者组中的疗效，有必要进行积极的评价。
到目前为止，还没有生物标志物能预测HCC对免疫治疗的反应和耐药性。 PD-L1在其他实体肿瘤中确立的生物标志物的肿瘤表达未能预测HCC中纳武利尤单抗和串珠单抗的反应。 其他潜在的生物标志物，如高肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性，由于HCC中的低发生率，因此不太有用。
新出现的证据表明，被激活的Wnt/-连环蛋白信号丰富地存在于跨越多种癌类型的非t细胞浸润(“冷”)肿瘤中，可能与免疫治疗的原发性耐药性有关。 以免疫细胞浸润和免疫检查点分子表达为特征的免疫系统肿瘤可能是免疫治疗的最佳候选，但免疫排斥系统肿瘤显示出被激活的Wnt/-连环蛋白信号，肿瘤内的t细胞缺乏。 因此，他们可能对ICBs不敏感。 这个假设得到了临床前和临床数据的支持：在小鼠HCC模型中，连环蛋白通路的上升与免疫逃逸和抗PD-1治疗失败有关的部分接受ICBs治疗的HCC患者(n=31 )中，Wnt/-连环蛋白变异的肿瘤(n=10 )
如上所述，活化的Wnt/-连接信号通路与t细胞浸润的缺乏相关，t细胞浸润是PD-(L)1抗体的主要靶点。 如果这个观点在大型的前瞻性研究中得到证实，这将影响在一线使用唑珠单抗和贝伐珠单抗，在将来的ICBs研究的实验设计中也需要考虑。 另一个值得考虑的问题是这些“冷”肿瘤是否会转化为“热”肿瘤，对ICBs敏感。
中间总结
1 .对有实体器官移植史的患者，以TKI抑制剂、一线索拉尼、乐高腓尼为优先的二线式乐高腓尼、卡博替尼、拉莫芦单抗。
2 .对于存在自身免疫性疾病的患者，如果需要潜在严重的AID爆发、危害生命的神经/神经肌肉系统障碍、控制不良或高剂量免疫抑制剂治疗，建议选择TKI，如果没有上述情况，一线是阿代利珠单抗联合贝
3 .对炎症性肠病患者，疾病复杂、炎症活跃或复发性出血时，优先TKI，如无上述情况，一线选择阿代利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。
对Wnt/-连环蛋白激活或非酒精性脂肪性肝病相关的HCCs患者，一线选择阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。
