随着小儿风湿病学和免疫学的发展，已知有很多疾病，已知有幼年性特发性关节炎、幼年性皮肌炎、原发性免疫缺陷症等。 本文介绍了2018年第一届亚太医学生物免疫学会儿童过敏免疫学会儿童风湿病分会学术会议及钱江儿童风湿病免疫性疾病国际会议相关的巨噬细胞活化综合征(MAS )的发病机制和诊治新进展、自身炎症性疾病分子生物学研究及I型
巨噬细胞活化综合征的治疗进展
MAS又称继发性嗜血细胞综合征，是继发于风湿性疾病、具有高致死率的重症并发症，最常继发于全身型幼稚型关节炎(SJIA )，也继发于成人Still病。 由于缺乏统一的诊断标准，治疗困难，MAS成为风湿病领域的难点和焦点。
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MAS诊断专家的协议
临床数据显示，SJIA患者中至少10%的患者合并MAS，亚临床MAS的发生率达到30%~40%。 由于MAS疾病进展迅速，致死率高，早期诊断和干预尤为重要。 但是，由于缺乏特异的临床和实验室指标，疾病早期阶段骨髓常规检查可能检测不到吞噬细胞现象，因此MAS的早期诊断很困难。 以往MAS的诊断主要参照血细胞吞噬性淋巴组织细胞增多症(HLH)-2004方案。 但是，MAS的触发因素是风湿病免疫性疾病与原发性HLH、感染相关HLH和恶性肿瘤相关HLH不同，HLH-2004方案的分类标准往往导致MAS诊断的延迟。 Raveli教授认为早期动态观察血小板计数、血清铁蛋白、丙氨酸氨基转移酶的水平对早期发现MAS更有意义。 基于上述认识，Raveli团队首次提出了MAS2016版分类标准。 即根据SJIA诊断，患者出现发热及血清铁蛋白浓度增加(超过684ng/mL )，同时满足以下两个实验室指标即可诊断SJIA-MAS:血小板在181*109/L以下。 三酰甘油浓度大于1.76mmol/L(156mg/dL纤维蛋白原在3.6g/L以下； 丙氨酸氨基转移酶浓度超过48U/L。 这个协议得到了欧洲抗风湿病联盟(EULAR )和美国风湿病学会(ACR )的认可。
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MAS的临床治疗方法
目前国内MAS治疗主要参照血细胞吞噬综合征诊疗专家的共识。 但是，风湿病科医生希望使用大量的甲基强的松冲击代替地塞米松，使用环孢素a代替特波西多。 疾病诱导缓解治疗主要是大量甲基强的松龙[1530mg/(kgd)]，每日1g以下，35d连续使用]和C型球蛋白联合治疗(免疫球蛋白1g/kg静脉注射，2d连续使用，每周重复使用一次)。 经过上述治疗病情没有缓解的患者袁先生推荐使用二线治疗药IL-1受体拮抗剂阿纳菲胺，开始剂量为1~2mg/kg，最大剂量为8mg/(kg )以下。 MAS疾病的反复或三线治疗药的选择需要与血液科医生共同研究决定，推荐药为薯蓣，剂量为150mg/m2，每周连续使用2次、2周，之后相同的剂量每周使用1次、6周。 经过上述治疗，合并MAS的SJIA患儿死亡率为8%。
多个靶向治疗MAS的生物制剂有IL-6受体单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂、抗CD20单克隆抗体、TNF-单克隆抗体、开发中的干扰素阻断剂等，但生物制剂的使用可预防MAS的发生其中，IL-6受体单克隆抗体可以迅速降低c反应蛋白和血清铁蛋白水平，是治疗SJIA和SJIA-MAS的有效方法。 IL-1受体拮抗剂迅速持续缓解SJIA，增加剂量有助于控制MAS[过敏性因子1~2mg/(kg )，每天100mg]以下。 对IL-1的单克隆抗体抑制白血球和内皮细胞的活化，减少IL-6等细胞因子的产生，对SJIA-MAS有很好的治疗效果。 耗尽淋巴细胞和单核细胞产生疗效的抗CD52抗体应用于MAS的临床治疗。 干扰素是单核细胞和巨噬细胞的重要活化剂，在MAS发病过程中起着重要作用。 在MAS患者中干扰素表达异常上升，有效治疗后迅速恢复正常。 现在干扰素阻断剂NI-0501 (抗干扰素单克隆抗体)正在进行期临床试验。 从控制“炎症因子岚”的角度看，部分生物制剂治疗MAS有明显的疗效。 但是，生物制剂可能诱发MAS，其使用时MAS的临床特征不明显，因此，统一规范MAS的治疗措施是目前正在迅速开展的工作。
自身炎症性疾病
自身炎症性疾病又称周期性发热，是由固有免疫相关基因变异引起的免疫细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)持续活化引起的系统炎症性疾病，临床上主要表现为发热、皮疹、关节炎、结肠炎、浆膜炎和腹膜炎等。 目前，数十种基因变异与自身炎症性疾病的发病有关，包括MEFV基因和家族性地中海热、TNFRSF1A基因和肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征、MVK基因和甲羟戊酸激酶缺乏症、NLRP3基因和Cryoprin相关周期人综合征等
I型干扰素病
I型干扰素病是单基因遗传性疾病，是异质性固有免疫系统障碍的一组，可表现为自身炎症或自身免疫性疾病(I型干扰素增加)及原发性免疫缺陷症(I型干扰素缺乏)。 随着临床研究的进展，近年来I型干扰素病进入了儿科医生的视野。 现在发现的儿童常见的I型干扰素症如下所示。
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单基因狼疮
除了DNasel、DNase1 L3、PRKCCD和部分补体缺陷引起的系统性红斑狼疮外，其馀系统性红斑狼疮患者的I型干扰素活性均增强。 TREX1突变是最常见的单基因狼疮，占成人系统性红斑狼疮的0.2%~2.0%，表现为冷暴露皮肤病，称为冻伤样狼疮。 TREX1羧基末端重排可引起视网膜血管病和脑白质病，表现为视力丧失、中风、痴呆，可伴有肾小球病和雷诺现象。 此外，补体缺陷可诱发单基因系统性红斑狼疮的发生。 补体缺陷引起免疫复合物的去除障碍，从而激活自活化b细胞，由浆细胞来源的树突状细胞产生干扰素，失控，临床上出现皮疹、膜增生性肾小球肾炎、化脓性感染等。
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婴儿发病性Sting相关血管疾病(SAVI )
SAVI是常染色体显性遗传疾病袁在编码膜转录蛋白员173的Sting基因(即TMEM173 )中发生功能获得性变异，激活STIG，促进不依赖cGAMP结合的ER GIC运输，持续性I SAVI的临床表现为发热、乏力、慢性贫血和生长发育迟缓皮肤损伤、甲周红斑和甲萎缩常为首发症状，早期面部出现冷暴露引起的丘疹和滤泡样皮疹，出现手指、耳廓、鼻尖红斑性或丘疹性斑块和结节，双下肢网状青斑和疼痛性患者同时出现雷诺现象，毛细血管镜是甲襞的毛细血管曲，皮肤活检病理是播散性毛细血管壁的中性粒细胞浸润性炎症和微血栓，未形成肉芽肿。 粘膜病变：口腔溃疡、阿弗他溃疡和鼻中隔穿孔。 间质性肺病：早期症状不明，患者出现咳嗽、气短、合并病毒感染危害生命的呼吸衰竭(类似于淋巴细胞浸润性间质性肺炎)，晚期可发展为肺纤维化。 血清学改变：低效价自身抗体(抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗2糖蛋白1抗体)，抗中性粒细胞细胞质抗体阳性患者容易与儿童期肉芽肿病和多血管炎症病例混淆。
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蛋白酶体相关自炎症综合征
蛋白酶亚基8基因(PSMB8 )编码蛋白酶亚基5i的纯合变异，在该基因部位发生疑义变异，出现关节挛缩、后期引起手脚畸形、生长迟缓等一系列临床综合征。 Nakajo-Nishimura综合征、脂膜炎性脂代谢障碍结节、羊皮样、紫红色皮肤损伤早期发生。 伴有不典型的中性粒细胞浸润； 周期性发热伴有急性反应物增加慢性不典型的中性皮肤病伴有脂肪代谢障碍。
儿童I型干扰素症的临床表型不同，其机制是干扰素的持续活化。 I型干扰素病可以通过监测血清干扰素水平和靶向二代测序(全外显子或全基因测序)，结合患者的临床表现进行诊断。 目前对I型干扰素病的治疗比较困难，常用抗炎抗自身免疫疾病药物如激素、疾病缓解抗风湿病药物及生物制剂(抗TNF-单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂、抗CD20单克隆抗体)的体外实验发现阻断I型干扰素病及其信号通路是治疗的新方法。
结语
会议对MAS、自身炎症性疾病的基因组学研究及I型干扰素病的发病机制等问题进行讨论，不仅让儿科医生更好地理解疾病的发病机制，规范诊疗工作，同时为相关疾病的靶向治疗及新药的开发提供思路
