瑞典诺贝尔奖委员会10月7日宣布，法国埃曼纽尔卡彭蒂埃和美国詹妮弗德纳为“开发基因组编辑方法”获得了2020。 但是，对于经常赢得CRIRPR/Cas9技术专利之争的年轻中国科学家张峰来说，这次错过了诺贝尔化学奖，真是遗憾。
基因编辑技术是什么
研究表明，单基因突变引起的人遗传病达6000多种，全世界遗传病患者达3.5亿人，病症伴随一生，早就夺去了生命。 科学家们正在寻找解决这种痛苦的终极武器——基因编辑技术，就像word软件编辑文章一样，可以有效地任意修改基因，“相反”致病的变异基因，达到根除人类遗传病的目的。
美国分子生物学家马里奥卡佩奇和奥利弗史密斯等人率先达成了这个目标。 20世纪60年代，卡佩奇和史密斯团队利用DNA复制过程中的同源重组特性，各自独立发明了“基因打靶”技术，可以将发生变异的DNA片段置换成正确的DNA片段，首次在小鼠基因组上对各个基因进行精子此后20多年来，基因打靶技术成为非常重要的基因修饰技术，科学家利用该技术创造了数千万种基因敲除小鼠，甚至基因敲除猪、羊、牛等动物，研究了基因功能，阐明了遗传病的发病机制， 因为这种基因打靶技术是基于英国发育学家马丁埃文斯发明的胚胎干细胞技术，这三人分享了2007年的诺贝尔生理学医学奖。
但是，基于同源重组的基因打靶技术有明显的缺点，效率非常低，往往需要在数千万个以上的细胞中找到基因打靶成功的细胞，因此基因打靶技术只能说是基因编辑技术的前身。 幸运的是，科学家总是忍受不了好奇心的诱惑和技术优化的追求，很快就从自然界的生命世界中找到了帮助。
20世纪90年代，美国约翰斯霍普金斯大学的斯里尼巴桑钱德拉吉格兰等人发明了锌指核酸酶这一技术。 锌指核酸酶包括锌指蛋白和内切酶两个组成部分，前者识别基因组DNA中的特异性序列，后者切断DNA，利用细胞自身的DNA损伤修复功能，实现目的基因的修饰。 锌指酶技术可以修改目标基因，使Word软件编辑文字，因此与以前的同源重组技术相比基因敲除的效率大幅度提高，被称为第一代基因编辑技术，在随后的10多年里独占鳌头。
但是，锌是酶技术不能修正基因组中的任何部位，脱靶效果高，也就是说存在很多非特异性编辑，而且构建成本高，需要时间。 到2009年，科学家们开发了另一种类似的基因编辑技术体系，即类转录激活样效应因子核酸酶(TALEN )技术，是第二代基因编辑技术。 该技术只是将识别DNA序列的元件变更为TALE蛋白，端粒酶与锌指酶相同。
锌指酶技术和TALEN技术在实现基因定点修饰方面的效率比卡佩奇和史密斯等人发明的基因打靶技术高1000倍以上。 各种基因编辑的动植物层出不穷，基因编辑技术在人类癌症、艾滋病、遗传病等临床应用上也备受瞩目。 以锌指酶技术和TALEN技术为代表的基因编辑技术在《自然方法》杂志上被选为2011年度技术。
但是，这两种基因编辑技术依然存在一些严重缺陷，如那些DNA识别组件和剪切组件都是蛋白质，其中DNA识别组件需要专业公司，客户的各种DNA序列在治疗人类疾病的临床应用中，该基因编辑的脱靶可产生致命的结果。
这次，帮助伊曼纽尔卡彭蒂埃和美国詹妮弗德纳获得诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术是第三代基因编辑技术，比较完美地克服了前两种基因编辑技术的缺点。
两位女科学家的贡献
CRISPR其实是一系列英语单词的首字母，翻译后就是“集群规则间隔短的回文重复系列”。 这是一种特殊的DNA序列，是细菌和古细菌应对病毒入侵的“绝技”。 噬菌体第一次侵入细菌或古细菌时，细菌有噬菌体，只能在体内做想做的事，但细菌也偷偷把入侵的病毒的特殊遗传信息记录在自己的DNA序列上，进化出CRISPR的特殊能力。 每次复制时，细菌的CRISPR都会和其他基因序列一起转录到RNA上，开始搜索和扫描整个基因组。 同样种类的噬菌体再次入侵释放遗传物质后，细菌的CRISPR立即识别这些遗传物质，立即启动免疫防御机制，用携带的端粒酶切除这些病毒的遗传物质，去除噬菌体
在80~90年代，日本和西班牙等科学家相继发现了细菌和古细菌隔开间隔重复DNA序列。 之后，发现约50%的细菌和90%的古细菌含有这种序列。 2002年，科学家们正式命名为CRISPR，发现了具有经常一起行动的核酸内切酶功能的蛋白质，科学家们将其命名为Cas蛋白。
2007年，美国、法国和加拿大科学家首次通过嗜热乳酸菌实验证明CRISPR/Cas系统是细菌防御噬菌体攻击的免疫机制，这一成果发表在《科学》杂志上，受到关注。 很快，荷兰瓦夫宁根大学的研究人员首次证明，CRISPR会转录到诱导Cas蛋白的RNA上，以切割入侵的噬菌体基因。 这时，CRISPR/Cas系统作为基因编辑工具已经成为雏形。
但是，“玉不琢器具”并不是将细菌的这种天然结构直接用于基因编辑，将CRISPR/Cas系统改造成基因编辑工具的是两位女性科学家。 法国科学家伊曼纽尔卡彭蒂埃1995年出生于法国大巴黎社区，1995年在法国巴斯德研究所获得博士学位。 之后，卡彭蒂埃在法国、美国、瑞典、德国等国的不同研究机构从事研究和教育，主要从事微生物遗传学研究，特别是小RNA。 2011年，在瑞典梅尔奥大学任教的卡彭蒂埃率领的团队在国际知名的《自然》杂志上发表了她们最初的CRISPR/Cas领域的重磅研究成果。 卡彭蒂埃和同事首次发现反编码小RNA对CRISPR的RNA成熟非常重要，以前人们关注基因编辑工具的蛋白质部分，这项重要研究为CRISPR/Cas工具的改进奠定了基础。
2011年，在波多黎各圣胡安召开的美国微生物学会会议上，卡彭蒂埃遇到了美国加利福尼亚大学伯克利分校的结构生物学家珍妮弗德纳，两人非常开心。 一个侧重于微生物的小RNA研究，一个擅长核酸酶研究，对于CRISPR/Cas工具来说，可以说珠玉合作得很好，所以两个人合理。 德德纳比卡彭蒂埃大4岁，1989年在哈佛医学院获得博士学位，在耶鲁大学和加利福尼亚大学伯克利分校担任教授。 在遇到卡彭蒂埃之前，德纳已经在CRISPR/Cas研究方面建立了很好的基础，发现了一系列与CRISPR相关的核酸内切酶。 2012年，杜德纳和卡彭蒂埃在著名的《科学》杂志上发表了她们合作的第一篇论文。 在这项研究中，她们在CRISPR中添加了指南RNA，同时选择了Cas蛋白家族中的第九个CASR 9作为CRISPR的伙伴，改造了Cas9蛋白，只留下其端粒酶功能，这种组合的基因编辑效率更高基因编辑领域的“超级明星”——CRISPR/Cas9就这样横空出世了。
仅仅几年，CRISPR/Cas技术就成为基因编辑领域的绝对明星，远远抛在锌指酶和TALEN技术这两个前辈后面，世界也迅速掀起了基因编辑的暴风雨，席卷了生命世界。 科学家利用CRISPR/Cas技术对细菌、真菌、植物、动物乃至人类细胞和胚胎进行基因编辑操作，研究论文从2012年数十篇上升到2019年超过5000篇。
德纳和卡彭蒂埃也因在CRISPR/Cas9基因编辑领域的原创发现，获得了包括2020年诺贝尔化学奖在内的10多项国际科学奖。 但是，在基因编辑技术领域做出巨大贡献的另一位中国科学家张锋在关于CRISPR/Cas9专利的竞争中屡次战胜了德纳和卡彭蒂埃，但错过了这次诺贝尔化学奖，感到遗憾。
华人科学家张锋的遗憾
张锋1981年出生于河北省石家庄，11岁时与父母一起移居美国爱荷华州，2009年在斯坦福大学获得博士学位。 博士毕业后，张锋从事哈佛大学医学院著名遗传学家乔治丘奇教授进行了博士后的研究，迅速掌握了锌指酶技术和TALEN技术。 但是张锋发现这两种基因编辑技术不令人满意，想开发新的基因编辑技术。
2011年初，张前线在麻省理工大学和哈佛大学共同设立的布拉德研究所就职，开始了独立研究。 在旁听学术报告时，张锋有时听crispr系统，很快就被吸引住了，他敏锐地感受到了crispr在基因编辑中的巨大潜力。 张锋的目标是利用CRISPR/Cas9工具改造人细胞，用于遗传病的基因治疗。 经过一年多的努力，到2012年下半年，张锋团队成功利用CRISPR/Cas9精确修饰人和小鼠细胞的基因，而且一次可以同时编辑基因组的多个部位。 这是科学家首次将CRISPR/Cas9技术用于真核生物的基因编辑，该研究成果发表在2013年2月的《科学》杂志上。
迄今为止，卡彭蒂埃、杜德纳和其他两个研究小组只是在非细胞环境和原核生物中进行了同样的操作，无法证明来自细菌的超基因编辑工具是否对真核细胞，特别是动物和人类细胞有用，张锋小组率先进行了。
张锋所在的麻省理工大学和布拉德研究所在论文发表前申请了CRISPR/Cas技术的发明专利，杜德纳所在的加利福尼亚大学伯克利分校也在几个月前申请了同样的专利。 一般来说，类似的发明内容，谁先申请取得专利权，本来中途被杀的张锋有可能在这场专利战中败北。
但是，张前线的机构在2011年初向专利局提交了他们团队开展CRISPR/Cas相关实验的证据，证明了自己的研究比对方早。 更重要的是，卡彭特和杜德纳没有实验证明CRISPR/Cas系统可以对真核细胞进行基因编辑，这是张锋专利应该保护的重点。 2014年4月，美国专利局决定授予张锋所在队专利权。 卡彭蒂埃和德纳的团队非常不服，向法院上诉，经过四年多的鏖战，美国最高法院最终判决张锋的专利有效。 2020年9月10日，美国专利审判和上诉委员会再次裁定张锋团队在批准的专利中拥有将CRISPR系统用于真核细胞的“优先权”。
公开发表第一篇CRISPR/Cas论文后，张锋团队更加激烈，不断优化CRISPR/Cas技术，在《自然》 《科学》和《细胞》杂志上连续发表了数十篇高水平研究论文，在国际基因编辑技术领域很重要2018年，37岁的张锋陆续当选为美国艺术科学学院院士和美国国家科学院院士，他领导的遗传病基因编辑疗法也先进入临床试验。 张锋还与卡彭蒂埃和杜德纳一起获得了2016年加拿大盖尔德纳国际奖、2017年奥尔巴尼医学中心奖、2018年以色列哈维技术奖，获得诺贝尔奖的呼声很高。 这次错过诺贝尔化学奖，对张锋来说多少有些遗憾，但不能掩盖他在基因编辑领域的卓越贡献。
