皮肤病学是一门多学科交叉科学，伤口就是最好的例子。例如，伤口可能是由外伤、血管功能不全等引起，也可能由于一些基础疾病如糖尿病、高血压以及风湿性和炎症性疾病等引起。这篇医学继续教育的文章概述了关于伤口愈合和慢性伤口的病理生理内容，还全面对慢性伤口的鉴别诊断进行了综述。同时也描述了关于评估慢性伤口情况以及确立病因的一些必要的基本步骤。
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引言
伤口通常由皮肤科医生处理。在日常的门诊工作中，手术会产生急性伤口，也经常看到一些难以愈合的溃疡。本文简要讨论一下伤口愈合的生理机制，伤口愈合不良的病因，慢性伤口全面的鉴别诊断以及临床评估慢性伤口的正确步骤。
伤口愈合
急性伤口的愈合一系列步骤已经研究的非常清楚；而在慢性伤口中，这些步骤受到干扰。研究者们正不继努力地去揭示伤口难以愈合的病理生理机制，接下来我们将讨论其中一些重要的影响因素。
伤口的正常愈合
要点：
伤口正常愈合的四个阶段包括：止血期、炎症期、增殖修复期、重塑期。
巨噬细胞是伤口愈合过程中最重要的炎症细胞，它们吞噬病原体、降解碎片以及刺激肉芽组织形成。
成纤维细胞对于组织增生是必须的，它们产生重要的结构要素，包括胶原蛋白、弹性蛋白、细胞外基质蛋白等。
重塑过程需要数周到数年不等，期间III型胶原蛋白转化成I型胶原蛋白。
成熟疤痕的强度大约是非受伤皮肤的80%。
伤口愈合包括四个相互重叠的阶段：止血期、炎症期、增殖修复期、重塑期。
止血期起始于纤维蛋白和血小板血栓的形成，后者诱发凝血级联反应。内皮细胞的损伤暴露其下的胶原，刺激血小板激活、粘附和聚集。血小板产生包括血小板源性生长因子（PDGF）和转化生长因子-β（TGF-β）在内的趋化因子，这些生长因子吸引巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞1，这些细胞都是炎症期和增生期所必须的。血小板来源的纤维蛋白原转化生成的纤维蛋白，为即将到来的巨噬细胞和成纤维细胞提供基质2。
炎症期从外伤后数分钟内中性粒细胞粘附到血管内皮开始3。中性粒细胞运用弹性蛋白酶和胶原蛋白酶溶解相关蛋白促进自身迁移到细胞外基质中，在那里吞噬细菌、降解基质蛋白并进一步吸引其他中性粒细胞和巨噬细胞3。巨噬细胞在创伤急性愈合过程中是无可争议的最为重要的炎症细胞，在炎症期的3到5天内起主要作用4。它们吞噬病原体、降解伤口碎片、刺激肉芽组织的形成和血管生成。巨噬细胞生长因子包括血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子、白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α5。其中TGF-β尤其重要，它刺激巨噬细胞并影响成纤维细胞的功能和趋化作用，促进胶原的沉积4。
增生期开始于受伤后24小时之内，包括纤维素增生、肉芽组织形成、上皮形成和血管生成。早期形成的纤维蛋白基质，加上部分由TGF-β引起的刺激下，使得角质细胞能够越过伤口基底部已经存在的角质细胞，从创口边缘和毛囊中迁移过来，完成一个“跳跃”动作1,5,6。同时，伤口局部的低氧含量上调了血管内皮生长因子的表达，促进血管的生成5,7。附近的毛细血管内皮细胞被召集过来，在血管内皮生长因子的刺激下增生，同时这也诱导了平滑肌细胞的迁移8。
成纤维细胞在受伤后48到72小时发生迁移，它们对于真皮层基质的增生而言是非常重要的，它们受血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子和其他因子的调节9。成纤维细胞产生结构蛋白，包括胶原纤维、弹性纤维、细胞外基质蛋白和基质金属蛋白酶（MMPs）等。基质金属蛋白酶降解最初沉积的纤维蛋白并促进成纤维细胞的移动9。胶原纤维蛋白出现在受伤后的48到72小时之间，在受伤后的第5到7天达到分泌的最大量。在TGF-β的刺激下，III型胶原纤维（胎儿胶原纤维蛋白）最开始占主要部分1。粘多糖和蛋白多糖是细胞外基质的组成部分，为细胞提供支持，是细胞外基质强度和密度的重要支撑。
重塑过程需要数周到数年不等。由于成纤维细胞的表型转化成负载肌动蛋白的肌型成纤维细胞，伤口在伤后第5天开始发生收缩。基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶的组织抑制因子将III型胶原纤维改组形成由I型胶原纤维，后者组成更强的基质网络1。
3周之后胶原纤维便可以达到其拉伸强度的20%，12个月时达到80%。疤痕组织最大的拉伸强度大约是未受伤皮肤组织的80%。
慢性伤口VS急性伤口
要点：
伤口愈合的时间取决于多个因素，包括伤口的大小、深度、位置、患者的年龄、局部和系统性疾病等等。
急性伤口以正常且适时的方式经过愈合的各个时期。
慢性伤口未能进行正常适时的愈合修复过程，且未能恢复正常的解剖结构和功能。
正常的愈合过程受到细胞因子、生长因子和蛋白酶的调控。
愈合不良的伤口特征性的表现为慢性炎症、细胞衰老、不良的细胞因子环境和重要的细菌定植等。
慢性伤口中有些细胞因子和蛋白酶升高，而这些因子和酶破坏细胞外基质必须成分、生长因子及生长因子受体。
宏观层面，影响伤口愈合的因素很多，包括伤口的大小、深度和位置，另外患者的年龄和是否合并有局部和系统性疾病也应考虑。在分子水平，愈合中的伤口表现为细菌水平低、合并有炎症因子、蛋白酶和活性氧物质。这些伤口展现出功能完整的基质，处于高度细胞分裂活性的细胞和其他具有完整分裂能力的细胞。众多因素影响导致了伤口的愈合不良，氧合作用减少、慢性炎症、成纤维细胞老化及功能受损，还有细胞因子、生长因子及其受体水平的异常，基质金属蛋白酶（MMP）活性的异常以及细菌的定植和感染（见表I）11。
通过体外培养发现，急性伤口的成纤维细胞表现出完成的有丝分裂能力和高增殖分裂活性；而慢性伤口的成纤维细胞则老化并且增殖分裂活性低5,12,13。
厚皮移植供体部位这类急性伤口的渗出液，能够刺激体外培养的成纤维细胞增殖，提示急性伤口具有促生长的分子环境12。与此相反，慢性伤口的渗出液则抑制成纤维细胞和角质细胞的增殖13-15。细胞因子和生长因子受体（如II型TGF-β受体）在慢性伤口中也可能发挥抑制作用或者不恰当的功能16-17。
由于针对基质金属蛋白酶的组织抑制因子水平降低，基质金属蛋白酶在慢性伤口中活性过强18-22。慢性伤口中这些高水平表达和高活性的蛋白酶降解了组织基质从而影响了伤口的愈合。
最近的研究并未完全明确微生物载量和伤口愈合之间的相关性23，但我们都明白伤口感染有连续性，从细菌并无繁殖的污染阶段到引起临床感染直至系统感染。微生物膜是慢性伤口中一个非常重要的问题，它们组成细菌集团分泌基质和多糖-蛋白质复合体，具有抵抗宿主免疫反应的功能，很难被清除。不管是浮游性的还是被膜性的细菌产物都能够诱导产生炎症，引起炎症细胞释放蛋白激酶和活性氧成分。细菌释放的外毒素和蛋白酶也能够降解那些对于伤口愈合是必需的蛋白质。微生物膜在慢性伤口病理切片高达60%，而在急性伤口病理切片中仅有6%24。
慢性伤口的鉴别诊断
很多系统和局部因素能够导致慢性伤口的形成（见表II），对于慢性难愈合性溃疡的鉴别诊断非常广泛（见表III）。腿部静脉性溃疡（VLUs）、动脉性溃疡、糖尿病足溃疡（DFUs）等是下肢最常见的伤口类型（见表IV）。
常见的下肢溃疡和压力性溃疡
要点：
下肢最常见的溃疡类型是腿部静脉溃疡、动脉性溃疡、糖尿病足溃疡；
腿部静脉溃疡最常见于小腿下部和膝关节之间的绑腿区域，常常与湿疹、含铁血黄素沉着症、静脉湿疹（淤积性皮炎）和皮肤脂肪硬化症相关；动脉溃疡更常见于吸烟者和糖尿病、高血脂和高血压患者；这类溃疡常常发生于指端，疼痛明显，伤口局部是干燥、坏死，肉芽组织少见；
糖尿病足溃疡通常是由于外周神经病变和血管病变引起；最常见于反复受压部位，比如足底；
压力性溃疡可见于5%的住院病人，常常见于骨性突出部位覆盖的皮肤。
腿部静脉溃疡
腿部静脉溃疡（VLUs）是由于慢性静脉功能不全引起，占所有腿部溃疡的50%到70%25，人群中的发病率为1%到1.5%26。患者可能诉白天出现下肢肿胀和疼痛加剧而当抬高下肢后症状缓解。病史可能包括深静脉血栓、创伤和小腿手术27。
腿部静脉溃疡常常发生在绑腿区域（图2），为小腿肚中部往下到足踝下部的区域。这一类型的溃疡可以单发也可以多发，形状不规则，但比较表浅；常可以看到红色的肉芽组织和黄色的纤维组织，而黑色的坏死组织少见。皮肤的改变包括静脉曲张、凹陷性水肿、皮炎、含铁血黄素沉积和皮肤脂肪硬化症等（见于图3）28。
腿部静脉溃疡的诊断常依据临床表现，但有25%合并静脉反流的病人并无典型的临床症状。多普勒超声有益于评估和发现静脉反流及阻塞28,29。对于浅、深部股静脉和小腿深静脉，其回流长度的截断值大于500ms；交通静脉大于350ms；普通的股静脉及其他股静脉、腘静脉的回流长度截断值则大于1000ms30。静脉造影很少推荐用于栓塞后疾病患者31。应该检测踝肱指数（ABI）以排除是否合并动脉病变32,33。
研究表明愈合率的对数、伤口面积比的对数以及伤口面积改变百分数可以作为一个替代指标预测在第12周或24周腿部静脉溃疡的愈合情况34。例如，一个面积小于10cm2，时间短于12个月的伤口，其经过24周压迫疗法后不愈合的可能性是29%；而对于一个面价大于10cm2，时间超过12个月的伤口，其不愈合得可能性为78%35。
腿部动脉溃疡
动脉性疾病诱发的溃疡占腿部溃疡的25%36。动脉粥样硬化导致组织灌注不佳，皮肤组织氧合作用不足，从而导致组织破坏36。其重要的危险因素包括糖尿病、吸烟、高血脂、高血压、肥胖和年龄增大等37。患者主诉为间歇性破行及下肢抬高时疼痛加剧，而下垂时缓解。动脉性溃疡常发生于受压迫和创伤部位，如骨性突出部、或者远端如足趾等部位。这类溃疡表现为打孔样边界锐利的溃疡，创口常干燥并且溃疡基底部可见坏死，极少见到肉芽组织。查体发现局部皮肤毳毛脱落、皮肤萎缩，周围脉搏少见以及毛细血管再充盈时间大于3到4秒38。炎症试验包括踝肱指数（ABI）的测定、多普勒动脉波形分析、经皮氧分压测定等36。当踝肱指数（ABI）小于等于0.9时则可以诊断为外周动脉病变（PAD）。当ABI界于0.4到0.9之间时外周动脉病变程度为中度；当ABI小于0.4时为重度。当ABI大于1.3时也是异常的，代表不可压缩的血管39。正常的经皮氧分压值根据年龄和检测部位的不同而不同，例如越年轻的人以及检测部位越接近心脏则测量值越高。经皮氧分压正常水平大约为60mm Hg，如果小于或等于20mm Hg则提示血管形成促进伤口的愈合40。动脉博描记图和计算机断层扫描（CT）或者核磁共振成像（MRI）对于定位血管堵塞都是非常有意义的检查手段。
糖尿病足溃疡
每年4%到10%的糖尿病患者41,42受糖尿病足溃疡（DFUs）影响，致使这些患者住院甚至截肢41,42。最常见的病因是神经病变和缺血，常伴有继发感染41,43,44。50%至60%的糖尿病足溃疡患者在入院时有感染症状45,46。
糖尿病患者植物神经自律性调节功能的缺失，使局部出汗功能缺陷和血流调控的改变，导致肢体远端氧合功能及温度调节受损，干燥的皮肤容易开裂和破坏44,47,48。从本质上讲高达50%的溃疡都是缺血性或者神经缺血性的47，血糖控制不良也加剧动脉病变49。
糖尿病足溃疡最常发生在足底表面反复创伤的部位。因为神经病变、畸形（如夏科氏足）、或者关节活动受限50使异常受压部位形成胼胝。四肢末端可能出现干燥、潮红及发烫的现象。用尼龙单丝进行浅表感觉测试、跟腱反射及128分贝的音叉试验可能有异常发现41,44。踝肱指数（ABI）一般用于外周动脉病变（PAD）的检测，但因为血管钙化而常常出现假性偏高值。血管成像包括多普勒超声、计算机断层扫描（CT）和核磁共振成像（MRI）对于血管病变检测可能有帮助。
压力性溃疡
压力性溃疡（PUs）是由于长期受压导而致局部组织损伤引起局部组织坏死。它们常见于骨性凸起部位。压力性溃疡累及1%到5%的住院患者51,52，高达26.2%的患者因为症状加重从家庭护理转到急诊处理53。其主要的致病因素包括局部压迫、剪切压力、摩擦和潮湿54,55。（见于图4）
危险因素包括神志意识水平的降低、营养不良、活动减少、大便失禁等56。根据溃疡深度的不同，压力性溃疡分为I到IV期55。（见于表V）
溃疡的少见病
要点：
血管炎可以导致皮肤结节、青斑和边缘圆齿状的深部溃疡；
血管病变性溃疡常表现为创口小、疼痛明显，合并有白色萎缩的背景；
炎症性的皮肤病，如坏疽性脓皮病，也可能表现为溃疡；
慢性溃疡可能转变恶化；
慢性压力性溃疡、静脉性溃疡以及曾经烧伤部位均能够发展成鳞状细胞癌。
血管炎
小血管炎可能与浅表性溃疡相关；而中等血管病变常常表现为下肢多见的结节、网状青斑、以及地图状或者边缘圆齿状的深部溃疡57。
冷球蛋白血症中溃疡的形成往往预示着累及了大血管57和预后不良58。混合性的冷球蛋白血症患者溃疡发生率高达11%到24% 59-61。多血管炎性肉芽肿病也称Wegener肉芽肿，溃疡常发生在微小的创伤之后62-64，，表现为坏疽性脓皮病样皮损。Churge-Strauss综合症和显微镜下多血管炎（MPA）患者少见溃疡62,63。
皮肤中等大小血管病变如结节性多动脉炎（PAN）表现为下肢近足踝部位的疼痛性结节，合并有网状青斑和溃疡形成62,63。一项纳入420例结节性多动脉炎（PAN）和显微镜下多血管炎患者（MPA）的研究，查体发现结节性多动脉炎中有4%的患者有溃疡，而6%的显微镜下多血管炎患者伴有溃疡65。溃疡形成可能更倾向于发生在单纯皮肤性疾病患者中66。
血管病变
原发和继发的凝血障碍引起组织灌注不佳也会导致溃疡形成（表VI）。最常见的凝血过度异常是由莱登5因子缺失引起，发生于不到25%的下肢静脉性溃疡（VLUs）患者中67。其他血管病变性溃疡的重要致病因素见于表VII68-86。
