医用高分子材料是现代医疗健康领域不可或缺的材料之一，在组织器官修复与替代、医学成像与诊断、药物剂型与传输、医疗耗材与器械等领域发挥着重要的作用。本文简述了医用高分子材料的分类和发展历程，并着重介绍了医用高分子材料在组织工程/ 再生医学和药物缓控释系统领域的研究进展及其发展趋势。
1.概述
高分子是一类相对分子质量很高的化合物。它不仅是现代社会的三大材料之一，更是构成生命体的物质基础。动植物中的纤维、蛋白质、多糖、DNA 等都是天然的有机高分子。高分子材料因拥有优异的可加工性，稳定的理化性质，可调的力学性能以及与天然高分子相近的化学结构、组成和性能等特性，已被广泛应用于人工器官、组织工程和再生医学、体内外诊断、药物缓控释和医疗器械等医学应用领域。这类应用于医学领域的高分子材料，统称为医用高分子材料，也可称为生物医用高分子材料。根据来源不同，医用高分子材料可分为天然高分子材料和合成高分子材料两大类，其中合成高分子材料还可细分为可降解（可吸收）合成高分子材料和不可降解合成高分子材料（表1）[1-6]。
现代意义上的医用高分子材料可追溯到上世纪30~40 年代，随着高分子学科的兴起和医疗水平的进步，一些外科医生利用当时已商品化的高分子材料（如有机玻璃PMMA、尼龙、聚乙烯等）制作手术缝合线或医用植入物，并成功应用于临床医疗[7,8]。进入50 年代，得益于有机硅聚合物在医学领域的广泛应用，人工器官诸如人工尿道、人工血管、人工关节、人工心脏瓣膜等被相继开发并试用于临床[1]。然而，早期的医用高分子材料并不是专门为医学应用而设计的。 20 世纪60 年代开始，人们开始根据医学应用的实际需求，针对性地设计和开发了一系列更具生物相容性的医用高分子材料及其产品，并催生了基于医学、材料学、化学和物理学等多学科交叉的“生物工程学”[4]。进入70~80 年代，人们不再满足于“惰性”的医用高分子材料，进一步发展了生物可降解（可吸收）高分子材料，如聚酸酐、聚原酸酯、聚氨基酸等[9]。20 世纪90 年代，随着组织工程/ 再生医学概念的提出，以及纳米药物载体的发展需求，涌现出大量的新型医用高分子材料。这些医用高分子材料不仅兼具良好的生物可降解性和优异的生物相容性，还具备了调控细胞黏附、诱导细胞增殖分化、启动机体再生等“生物活性”，以及生物环境刺激响应性靶向、组装、细胞膜穿透、细胞内药物控释等“智能性”[3,10,11]。本文将着重评述这些“生物活性”和“智能性”医用高分子材料在组织工程/ 再生医学和药物缓控释系统领域的研究现状及其发展趋势。
2.医用高分子材料用于组织工程和再生医学
组织器官损伤是人类最常见的灾难性疾病之一。目前，常用的医疗手段包括器官移植、手术重建和体外机械辅助治疗（如肾透析）。然而，由于移植器官供体的短缺，手术重建存在的后遗症以及体外机械辅助治疗的局限制，损伤组织器官的修复和功能重建仍是一个极具挑战性的难题。为此，在上世纪90 年代初，来自MIT 的Langer等人首先提出“组织工程”概念——“利用工程学和生命科学原理制造具有生物活性的组织或器官替代物用于修复或替代病变组织器官，从而保持甚至增强其功能”[12]。从那时起，开发生物可降解高分子支架用于支撑细胞黏附和生长就成为了组织工程领域研究的核心和重点。经过近20 多年的发展，组织工程支架材料不仅能够为细胞生长的提供支撑，还要能与细胞相互作用，诱导细胞迁移、增殖和定向分化，甚至需要具有调节细胞生长的微环境的功能，比如释放生长因子，传递信号因子，抑制炎症等等[13-15]。这也为医用高分子材料的设计、制备和加工带来新的机遇和挑战。目前为止，常用的医用高分子材料主要有天
然高分子（胶原、壳聚糖、明胶、透明质酸、海藻酸盐等）和可降解合成高分子（PLA、PGA、PLGA、PCL 等）两大类，可用于制作固体或半固体（水凝胶）组织工程支架。
基于医用高分子材料的三维组织工程固体支架主要有多孔支架，纤维支架和微球支架三大类（图1）[13,14]。其中，多孔支架是研究最多的固体组织工程支架，主要应用于骨和软骨组织工程，常用的制备方法有粒子致孔法、热诱导相分离法和气体发泡法等[16]。近年来，3D 打印技术由于能够实现快速而精确的个性化定制，以及同时实现对微观结构的精确调控，在多孔支架的研发中受到了越来越多的关注，已被成功应用于制备多孔组织工程胆管和心血管[17]。纤维支架的常用制备技术有电纺丝、相分离和自组装，主要应用于组织工程皮肤和血管[18]。微球支架是近年来发展起来的新兴支架，具有制备简单、形状可调以及强大的药物携载和缓释能力等优点[14]。微球支架可以进一步烧结成三维多孔支架，也可以直接注射到缺损部位，对组织进行填补和修复。除了上述构造的差异，组织工程支架的应用还受到支架材料理化性质和组成、几何形状、孔隙结构和尺寸、力学性能、降解性能以及表面性质等诸多因素的影响。
高分子水凝胶是由亲水性高分子通过一定的交联方式形成的具有三维网络结构的一类材料（见图1）。由于具有与生物体的细胞外基质及软组织十分类似的特性，水凝胶在体外细胞培养及组织工程领域受到了广泛的关注[19-21]。天然细胞外基质（ECM）是由多种组分构成的复杂三维网络，其中纤维蛋白包括纤维连接蛋白、胶原蛋白和层黏连蛋白，组成了ECM 的基本骨架，决定了整个网络的强度和韧性。细胞表面受体与这些蛋白上的特定位点相结合，从而感知周围环境的变化。同时，细胞在生长的过程当会不断的释放信号分子，重建周围环境。因此，在设计和制备水凝胶材料用于细胞培养及组织工程的过程中，不仅要使凝胶材料在组成上能够模拟天然ECM，同时水凝胶还应当具备生物活性可动态调控的特性，从而使细胞的生长包括增殖、分化、迁移和凋亡等过程能够达到理想的状态[15,21-24]。本课题组最近发展了一种模拟细胞外基质的类糖肽聚合物水凝胶，该水凝胶不仅能够使软骨细胞持续增殖，还能有效促进软骨细胞外基质的分泌，有利于软骨细胞的再分化[25]。同时，本课题组还将具有细胞黏附功能的RGD 分子通过二硫键键合到水凝胶骨架上，并在细胞黏附生长到一定程度后，加入一定量的GSH 分子使RGD 脱落，导致细胞迁移，从而实现了水凝胶网络结构变化对细胞培养的动态调控[26]。
3.医用高分子材料用于药物缓控释系统
上世纪70 年代，为实现药物的缓慢而持续性的释放，医用高分子材料被开始应用于药物控释系统。彼时，高分子材料主要作为药物的“储存器”（或基质）使用，其释药机制主要有两种：一是通过扩散释药，其代表性的材料有聚醋酸乙烯酯及其共聚物和醋酸纤维素等；二是通过化学水解或酶降解材料实现释放，其代表性的材料有PLGA，聚丙烯酸酯共聚物和聚谷氨酸共聚物等[27]。之后，一大批医用高分子材料（如聚乳酸，聚磷腈，聚氨基酸，聚磷酸酯等）被相继开发，并应用多种模式的药物缓控释系统[28]。与此同时，有别于上述通过物理包埋的载药方式，将药物通过化学反应键合到亲水性高分子末端或侧链的载药策略也在悄然兴起。两种代表性的亲水高分子分别为：聚乙二醇（PEG）和聚（N-（2- 羟丙基）甲基丙烯酰胺）（PHPMA）。这种利用高分子进行修饰的策略，不仅可以大大提高药物的水溶性（针对疏水性药物），降低其免疫原性（针对蛋白质类药物），还因分子尺寸的改变，大大改善了其药物的药代和生物分布情况，从而获得更好的治疗效果[9]。
80 年代中期，Maeda 等[29] 在研究高分子化抗肿瘤药SMANCS 以及血浆蛋白的生物分布过程中，无意中发现大分子量的SMANCS 以及分子量大于60kDa 的血浆蛋白在肿瘤组织有明显的富集作用，而且药物在肿瘤部位的高浓度滞留可长达100 小时。这种现象后来被称为“增强渗透保留效应”，即EPR 效应（Enhanced Permeability and Retention Effect）。这个效应的发现，极大地促进了高分子纳米药物特别是抗肿瘤纳米药物的发展。
90 年代开始，得益于高分子合成技术的飞跃发展以及高分子自组装理论研究的成熟，大量的两亲性嵌段共聚物，包括PEG- 脂肪族聚酯以及PEG- 聚氨基酸嵌段共聚物等，被广泛应用于纳米药物载体[30]。同时，基于基因药物和转基因技术对高分子载体的特殊需求，阳离子型高分子基因载体得到了长足的发展，其代表性的高分子包括壳聚糖及其衍生物，聚乙烯亚胺（PEI）和聚赖氨酸等[31]。
本世纪初，随着高分子科学的发展，特别是一些侧基功能化单体的制备和应用，使得高分子药物/ 基因载体材料的种类得到了极大的丰富[3]。其中，根据肿瘤组织和细胞内微环境特点设计的刺激响应性高分子及其纳米药物载体是研究的热点，这些材料的特点是主链或者主链含有刺激响应可断裂或可发生亲疏水性质变化的化学基团，例如：
（1）pH 响应可发生亲疏水性质变化的氨基、羧基和可断裂的亚胺键、腙键、肟键和缩醛键等；（2）还原响应可断裂的二硫键、二硒键等；
（3）氧化响应可发生亲疏水性质变化的硫醚、硒醚键和可断裂的硫代缩醛、苯硼酸苄氧羰基等；（4）酶响应可断裂的肽段或4- 硝基苄氧羰基；
（5）葡萄糖分子响应的苯硼酸侧链；
（6）光响应可断裂的邻硝基苄氧羰基[32-34]。利用这些刺激响应性高分子材料所构造的纳米药物载体，可实现在病灶部位的环境刺激响应性释药，从而大大提高药物的治疗效果，降低毒副作用。甚至，为了达到更好的治疗目的，一些纳米药物载体还整合了多种刺激响应性化学基团，从而获得双重或多重响应性药物控释载体[35]。
总之，高分子药物载体经过40 多年的发展，已取得了巨大的进步，建立了多种模式的药物缓控释纳米药物载体系统（图2），部分纳米药物甚至实现了临床转化[33,36]。然而，大量的研究实践表明，仅仅赋予高分子药物载体以药物缓控释功能还远远不能满足实际疾病治疗的需求。以抗肿瘤药物为例，一个理想的高分子纳米载体需同时具备血液中长循环、高效的肿瘤组织靶向、高效的肿瘤组织穿透、高效的肿瘤细胞内和高效的细胞内释药等5 种能力。而这些能力的实现，有赖于对高分子纳米载体的尺寸、表面性质（电荷、化学结构和组成等）和内核结构（响应性高分子结构、交联结构和药物键合结构等）进行设计和调控，例如为同时实现长循环和增强肿瘤组织渗透/ 细胞内吞，可设计具有肿瘤组织酸性pH 响应可脱除PEG 壳层，或可导致表面电荷转换，或可实现担载细小载药粒子释放（“集束炸弹”式）的载药体系；为增强在肿瘤组织的靶向滞留，可设计在肿瘤组织具有尺寸变大或粒子团聚的纳米载药体系等等[37]。诚然，这些纳米载体结构的设计，能够在一定程度上实现上述多种能力的协同作用，从而达到高效的抗肿瘤治疗效果；然而，这些结构设计同时增加了纳米药物载体的复杂性，进而增加了临床转化的难度。为解决这一矛盾，利用生物膜（外泌体膜、干细胞膜、红细胞膜、白细胞膜、血小板膜和肿瘤细胞膜等）包覆载药纳米粒子形成仿生结构的纳米药物载体成已成为近年来的一个研究热点。这类高分子药物载体由于其具有和自身相似的生物膜表面，能够有效躲避免疫系统的清除，延长循环时间；同时，其膜表面的蛋白/ 多糖结构，具有识别特定细胞的功能，从而实现纳米粒子的靶向输送，已被广泛应用于肿瘤药物的靶向传输，以及纳米解毒剂和疫苗研究[38,39]。
4.展望
尽管经过数十年的发展，医用高分子材料已取得了巨大的进展，并广泛应用于现代医疗；然而，随着医学研究和医疗需求的日新月异，医用高分子的设计和制备研究和产业化仍旧充满挑战。这些挑战包括：
（1）医用高分子的精密合成和可控成型——医用高分子材料的化学结构直接关系到材料的生物相容性，生物可降解性，以及诱导细胞增殖、迁移、分化等生物活性，而高分子材料的微观结构则与细胞的黏附、迁移和组织再生等息息相关；
（2）学习人体组织的自修复功能和细胞与细胞之间的信号传导过程，用于指导新型仿天然天然结构细胞外基质和载药纳米粒子的制备；
（3）新兴生物医学技术（如3D 生物打印技术，癌症免疫治疗和基因编辑技术等）对医用高分子材料提出了新的要求。
