靶代谢治疗不是特定的细胞类型和细胞因子，而是控制自身免疫性疾病、移植物排斥、肿瘤等病理发病机制的有效战略。 靶代谢治疗不是完全抑制或激活免疫系统，而是有选择地调节免疫反应。 代谢编程参与免疫细胞的活化、分化及效果功能的执行。 由于免疫细胞的代谢需求不同，以其代谢为目标可以调节不同的免疫应答。 免疫细胞可以通过代谢重新编程来控制免疫反应的时间。 2019年Patel CH等人在《Nature》日刊上发表了题为《Targeting metabolism to regulate immune responses in autoimmunity and cancer》的综述，详细总结了自身免疫性疾病与肿瘤中靶代谢调节免疫反应的相关进展。 以下介绍。
自身免疫性疾病、肿瘤、移植物抗宿主病(GVHD )的病理特征之一是免疫反应紊乱。 免疫和抑制炎症的反应目前广泛用于免疫疾病的治疗，但忽略了免疫反应的特异性和调节方式的复杂性。 免疫抑制剂不仅抑制效应器的反应，还参与免疫调节网络的控制。 因此，选择性地调整这个过程可能更有效。 不同的免疫细胞有不同的代谢过程。 免疫细胞的活化、分化和效果功能需要特定的代谢编程来支持。 代谢途径靶向免疫治疗已成为调节免疫反应的有效手段。 免疫细胞的分化和运营与代谢过程密切相关。 本文从代谢的角度看待病理性免疫疾病，用代谢靶点治疗自身免疫性疾病和肿瘤。 1 .免疫激活免疫细胞重新编程其代谢，以满足最初激活和分化过程中的代谢需求。 原细胞识别抗原，接收免疫信号后，分化为活化的效果t细胞。 这个过程需要通过代谢重新编程提供能量和生物合成基质。 没有共刺激分子时，参与t细胞受体(TCR )抗原诱导的细胞死亡或失活。 两个信号同时存在时，抗原识别激活t细胞应答，促进细胞增殖，产生IL-2等细胞因子。 代谢再编程与这种双信号模式密切相关。 只有在抗原识别和共刺激同时发生的情况下，与糖酵解有关的葡萄糖运输蛋白和酶才会上升。 这种现象是由共刺激引起的PI3K-AKT-mTOR激活的机制目标引起的。 如果细胞失去活力，即使通过参加TCR和共刺激再次激发，也不会完全激活。 在某种程度上，耐药t细胞不能提高支持完全激活所需的代谢机制，导致了无机功能表型的形成。 2 .代谢产物作为免疫介质的免疫识别通过激活经典的信号通路，可以提高促进分化和功能的转录过程。 在经典途径中，TCR参与NF-B和活化的T细胞(NFAT )的核因子，共同刺激，增加MYC和低氧诱导因子1(HIF1)等多种细胞因子和其他转录因子的表达，提高分化和功能重要的代谢程序， 但是，代谢机制的成分和代谢产物本身也直接影响免疫细胞的分化和功能。 因此，改变代谢机制和代谢产物的产生可以调节免疫功能。 2.1葡萄糖和糖酵解t细胞的活化是从葡萄糖的一条途径到另一条途径的利用和再分配，被称为“Warburg效应”。 即使有氧气的情况下，淋巴细胞活化的话，糖酵解也会上升。 糖酵解是产生ATP的低效途径，但可以使用三羧酸(TCA )循环中间产物合成代谢生长所需的基质(见图1 )。 活化时糖酵解明显增加(即使在氧气的存在下)，氧化磷酸化也是一样。 鉴于免疫细胞的代谢特性(见图2 )，考虑以代谢为目标调节免疫功能。
图1 .决定免疫细胞分化和功能的代谢因子
图2 .参与急性免疫反应的免疫细胞代谢表型2.2活性氧族(ROS)ROS通常被认为是杀死和激活病原体和免疫细胞的副产品。 巨噬细胞利用细胞内ROS可以提高线粒体中支持杀菌活性的基因1蛋白(IRG1 )的表达。 细菌感染时，mROS增强巨噬细胞的杀菌能力。 但是，mROS的发生不仅对代谢再编程的结果，对细胞信号转导也起着重要的作用。 ROS对t细胞的活化也很重要，但过量的ROS会导致t细胞的损伤。 例如，谷胱甘肽等抗氧化剂对于缓冲细胞的活性氧水平是不可或缺的。 总之活性氧的稳态平衡对免疫细胞的活化和代谢编程的需要很重要。 2.3氨基酸高增殖性细胞，如效果t细胞消耗大量葡萄糖。 但是，来自葡萄糖的碳大多不被细胞的生物能量整合，而是作为乳酸分泌。 相反，氨基酸提供支持细胞快速生长所需的蛋白质和核苷酸。 因此，原始或静止的t细胞表达相对较低水平的氨基酸转运体。 但是，在t细胞活化后的几个小时内，随着mTOR活性和MYC表达的增加，部分氨基酸转运体上升。 2.4脂质免疫细胞的代谢编程包括脂质代谢的变化。 脂质代谢强烈依赖转录因子SREBP1和SREBP2，分别控制脂肪和胆固醇从头的合成和摄取。 在CD8 T细胞中，这些转录因子是细胞发挥作用所必需的。 脂质和胆固醇的一部分是细胞增殖合成膜所必需的。 另外，在CD8 T细胞中，胆固醇的代谢调节对维持细胞膜的流动性很重要，对TCR的活性化是必要的。 抑制胆固醇酯化酶(acetyl-CoA )乙酰转移酶(ACAT1)可增加CD8 T细胞膜胆固醇，改善TCR受体的聚集和信号转导，增强效应细胞的功能和增殖。 t细胞的脂肪酸合成强烈依赖乙酰coa羧化酶1(ACC1 )产生长链脂肪酸。 另外，脂质是丰富的生物能量，在维持t细胞记忆中起着重要的作用。 3 .增强免疫反应策略3.1提高肿瘤免疫治疗水平的免疫治疗策略正在肿瘤的临床治疗中应用，通过刺激机体对肿瘤的免疫应答，生成程序化细胞死亡蛋白1(PD-1 )和细胞毒性t淋巴细胞蛋白4(CTLA-4 )的另一种肿瘤免疫疗法是体外培养和基因法处理自身t细胞后移植到宿主，包括肿瘤浸润性淋巴细胞的扩增、TCR转基因治疗和抗原受体(CAR)T细胞的嵌合治疗。 在CAR-T细胞治疗中，t细胞通过基因编程表达嵌合蛋白，嵌合蛋白连接特异性高的抗肿瘤抗体片段和促进t细胞活化的途径。 CAR-T细胞在治疗难治性血液恶性肿瘤(如复发性急性淋巴细胞白血病)中的临床应用表现出前所未有的疗效。 另外，肿瘤内Treg细胞、髓源性抑制细胞、M2巨噬细胞等特异性抑制性免疫细胞也是研究热点。 这些亚群具有不同的代谢特征，可能意味着较高的靶特异性程度，有特殊的研究意义。 代谢干预和抗肿瘤免疫的研究都集中在效应t细胞，但其他类型的细胞群也可能是抗肿瘤治疗的目标，事实证明直接以肿瘤细胞代谢为目标可以增强免疫应答。 许多肿瘤依赖于糖酵解，l -乳酸脱氢酶a链(LDHA )催化该途径的最后一步丙酮酸形成乳酸，因此现在集中在靶LDHA。 另外，乳酸本身抑制自然杀伤细胞和效果t细胞，增强Treg细胞的增殖和功能。 糖酵解性高的肿瘤容易产生免疫耐受。 因为肿瘤的高糖酵解特性与抗肿瘤t细胞反应的抵抗有关。 抑制肿瘤糖解可增强t细胞介导的体外抗肿瘤免疫。
新的代谢疗法从临床前的研究走向临床应用，使用代谢抑制剂进行原位治疗是提高免疫疗效的手段，一是通过靶向途径提高抗肿瘤免疫细胞的功能，同时不增强肿瘤细胞的生长和生存能力。 另一个是目标肿瘤的代谢途径。 2提高疫苗效力的科学家们积极开发疫苗参与代谢，增强免疫应答。 其中许多干预措施集中在mTOR途径上，抑制mTOR可以增强CD8记忆性T细胞的形成，这种机制对疫苗的成功至关重要。 根据树突状细胞在体外Toll样受体刺激过程中的治疗结果，皮下注射雷帕霉素可以提高这些细胞幼年CD8 T细胞的活化能力，有效抑制B16黑色素瘤的生长。 在小鼠肿瘤模型中，短疗程中大量雷帕霉素增强抗原特异性免疫记忆，显着提高持续性CD8 T细胞的抗肿瘤效果。 4 .抑制免疫反应的策略4.1系统性红斑狼疮(SLE)SLE是一种复杂的疾病，临床表现多样，由多种细胞参与的免疫失调引起。 在活化的t细胞中，抑制因子galloflavin靶乳酸脱氢酶阻断SLE的糖酵解，有效抑制效果反应。 ROS与其mTORC1信号转导的关系在t细胞的活化和功能中的作用已经充分被证实。 本文提到的研究为使用n -乙酰半胱氨酸或雷帕霉素治疗SLE提供了证据。 4.2风湿性关节炎(RA)RA是一种自身免疫性疾病，以免疫介导的滑膜关节损伤为特征。 Th1细胞和Th17细胞被认为是该病的效应细胞，证明了Treg细胞可以减轻疾病。 因此，在抑制Th1细胞和Th17细胞分化和功能的同时，增加Treg细胞的数量成为治疗对策。 二甲双胍激活AMP激活蛋白激酶可以增加t调节细胞数，减少效应t细胞数。 提示将来特异性G6PD抑制剂的开发有可能为RA患者提供明确的治疗选择。 现在DCA显示了丙酮酸代谢的方向，表明可以决定Th17细胞和Treg细胞的平衡。 4.3多发性硬化(MS)MS是一种通过自身免疫反应破坏髓鞘t细胞，引起严重神经损伤的神经退行性脑脊髓炎。 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE )是一种广泛应用的MS小鼠模型。 其中Th17细胞是效应细胞。 脂肪酸代谢在EAE的发展过程中起重要作用。 CTPT1A抑制剂埃托莫西通过预防免疫细胞浸润和降低炎症促进水平的中枢神经系统内的细胞因子来抑制脂肪酸代谢。 另外，EAE模型中还使用了靶氨基酸途径。 谷氨酰胺转运体(ASCT2 )的表达增加是促进Th1和Th17细胞谷氨酰胺高代谢所必需的，这两种细胞介导了EAE的发病机制。 因此，最近肿瘤ASCT2谷氨酰胺转运的临床前抑制剂V-9302或谷氨酰胺类似物DON可能是MS的新靶向治疗药。 4.4器官移植排斥长期以来，降钙素抑制剂通过抑制t细胞的激活和功能，防止实体器官移植的免疫排斥反应。 mTOR抑制剂西罗米蒂和雷帕霉素在临床上常用于预防免疫排斥反应，但在使用中有很多副作用。 mTOR抑制剂通过mTOR在效应t细胞的代谢再编程中实现t细胞的分化和功能。 因此，在重要的代谢途径抑制剂的共同作用下，移植排斥反应在完全主要的组织相容性复杂的不整合环境中也能延迟或预防。 研究表明，在没有其他免疫抑制剂的情况下使用谷氨酰胺、2-DG、糖尿病药物二甲双胍等，可以预防或延迟完全不匹配的小鼠皮肤和心脏移植模型中的移植排斥反应。 我们发现，这种现象不是由于效果t细胞的增加，而是由于抗原特异性的Treg细胞的增加。 5 .病理性炎症的治疗除了自身免疫和同种免疫疾病的治疗外，一些研究证明了靶代谢在病理性炎症中的作用。 在哮喘中，Th2细胞的分化和功能强烈依赖于糖酵解。
用DCA和2DG阻断糖酵解，抑制乳酸生成、Th2细胞增殖及il5、IFN的产生，将哮喘患者的t细胞诱导成Treg细胞。 这个过程在小鼠身上也有反复，其中使用DCA可以抑制糖酵解，抑制t细胞的功能、气道超敏反应、炎症。 在抗原致敏哮喘模型中，二甲双胍治疗抑制反应性效应t细胞，促进Treg细胞的生成。
“关于肿道麻”的评价
参与免疫细胞代谢的代谢途径已经为人所知。 但是，过去10年来，广泛利用免疫细胞在活化、分化、功能中的重要作用来治疗疾病。 前期的研究主要集中在肿瘤代谢机制，由于最初在肿瘤细胞观察到的Warburg效应，后来被用于描述炎性免疫细胞，现在进入了免疫代谢的新领域。 有助于肿瘤细胞和活化免疫细胞的代谢特性或代谢性靶向药治疗自身免疫性疾病和肿瘤，促进新药的开发。 例如，糖尿病治疗药二甲双胍成功地治疗了免疫性疾病RA和SLE。 我们在141篇和142篇中介绍了肿瘤免疫应答的代谢干扰，系统阐述了肿瘤微环境(TME )中的营养供给如何影响免疫应答，决定了调节免疫细胞代谢限制的干扰领域。 为了增强现有抗肿瘤战略的疗效，有必要进一步探究肿瘤细胞和免疫系统之间代谢的相互作用，特别是如何最大限度地满足免疫细胞及免疫系统的代谢需求，增强其抗肿瘤效果，其中恶性肿瘤的代谢表现型和免疫细胞的功能代谢药物和免疫疗法的各种组合已经处于临床试验阶段，但更好地理解肿瘤免疫回避的代谢机制和免疫细胞的代谢需求对于有效利用组合治疗的潜力是不可或缺的。 代谢再编程在免疫细胞的活化、分化和功能方面起着重要的作用，因此可以作为免疫性和炎症性疾病的治疗目标。 在疾病病理过程中各效应细胞揭示不同的“代谢特性”，以代谢调节免疫反应为目标治疗自身免疫性疾病和肿瘤。
