对罕见的患者来说，诊断本身是一件困难的事情，更不用说治疗了。 只有大约一半的患者能弄清病因，能治疗的药还不到10%。 新一代高通量测量序列技术的出现，拓宽了罕见疾病的研究手段，加快了病原基因的搜索过程。
最近，美国西奈山伊坎医学院的研究人员通过新一代基因组、分子和多参数免疫学分析工具，发现了多年饱受疾病折磨的自身免疫性疾病患者病原突变，幸运地发现了治疗方法。 这一成果于8月3日发表在《Immunity》杂志上。
这位患者是18岁的女孩，被西奈山的未确定诊断疾病项目复诊。 这个女孩出生以来就表现出自身炎症性疾病的症状。 她出生后出现了很多皮疹，1岁时反复腹泻和呕吐，3岁时出现水肿和尿蛋白，因肾脏并发症11岁时被迫进行肾脏移植。 她患有哮喘，对食物和环境过敏，体重增加很慢。
考虑到父母健康状况良好和疾病早期发作，研究者假设临床综合征的原因是隐性或新发病(de )
novo )的遗传突变。 因此，他们对患者及其父母的外周血细胞进行了全外显子组测序，最初没有发现任何可能导致疾病的隐性变异。
之后，检索读取频率低的新嵌合变异，结果在27%的片段中存在JAK1变异(JAK1 c.2108G )
t )。随后的Sanger测序证实了c.2108G
t变异的存在。 通过这种变异，高度保守区域的丝氨酸被异亮氨酸取代(S703I )，预计有高度破坏性。
在细胞系中进行的一系列实验表明，这种变化引起了JAK1的过度磷酸化，引起了与JAK1相互作用的蛋白质的过度磷酸化，激活了下游的STAT信号通路。 但是，他指出，这种功能的可获得性变化看起来没有受到某些路径的影响，因此并不一定会导致所有下游路径的激活。 在这个过程中，他们使用了Fluidigm的质谱流式细胞术(CyTOF )。
另外，用变异特异性探针进行微滴式数字PCR(ddPCR )分析，评价不同组织中具有变异的细胞比例。 他们分析了口腔擦拭器、粒细胞、外周血单核细胞及内窥镜活检样品。 结果表明，该患者携带嵌合变异，其出现可追溯到早期胚胎发育阶段，即从受精到原肠胚形成的阶段。
考虑到异质变异的镶嵌性，预计一些细胞只含有WT JAK1转录本，其他细胞含有WT和S703I
JAK1转录本。 但是，通过单细胞转录组的分析，两个等位基因的表达似乎相互排斥。 不是因为预期的50%，发现2个转录本的细胞很少。 该结果表明JAK1中可能存在单等位基因偏差(monoallelic )
bias )，这种模式最近在常染色体转录组发现。
他们认为挑战遗传学教科书的经典理论，可能有助于解释遗传疾病中常见的异常现象。
然后我想知道JAK抑制剂能否治疗她的病。 用患者细胞和血样测试了美国FDA批准的Tofacitinib和Ruxolitinib两种泛JAK抑制剂的作用。 他们似乎更强烈地抑制了Tofacitinib对这种变异的作用。
之后，患者接受了低剂量Tofacitinib的治疗(每天5 )。
毫克)。 8周后，她的炎症标志物恢复正常，皮肤病和胃肠症状几乎完全缓解。 开始治疗后，患者维持了两年的稳定状态。 但遗憾的是，她因新冠引起的肺炎死于急性呼吸衰竭。
