自身免疫性疾病简称自身免疫病，是由于自身免疫耐受被打破、t细胞和抗体与自身细胞和组织抗原反应、组织功能丧失或受到限制而产生的慢性炎症性疾病。 但是，目前自身免疫耐受被打破的机制还不清楚。 自身免疫病具有广泛性，目前近100种疾病有自身免疫的基础，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等，其他至少40种疾病可能与自身免疫有关。 自身免疫病在全世界的总发病率约为0.09%，在大部分自身免疫病中，女性发病率明显高于男性，整体发病率呈逐年上升趋势。 有证据表明其发生与遗传、环境、肠内菌群等因素密切相关。 “粪便移植”技术可以改变肠道菌群的组成和多样性，因此广泛应用于溃疡性结肠炎等自身免疫病的治疗，但由于移植后供体菌群和受体菌群的相对变化研究较少，因此该技术仍有很大限制。
根据联合国粮食及农业组织(FAO )和世界卫生组织(WHO )的定义，益生菌是“只要给予足够的量就能给宿主带来健康利益的活微生物”。 目前益生菌用于治疗许多胃肠疾病最常见的益生菌有乳酸菌(Lactobacillus casei、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus plantarum、lactobabas 双歧杆菌(如bifidobacus )；Bifidobacterium longum、Bifidobacteriuminfantis等)或布拉迪酵母菌(如Saccharomyces Boulardii )。 但是，关于各种益生菌的作用没有达成协议，关于益生菌的安全性有争议，乳酸菌长期用于食品加工，证明了安全性，但近年来肠球菌和酵母菌等益生菌带来的机会另外益生菌在非胃肠疾病中的应用还缺乏充分的数据结论支持。 因此，在临床使用益生菌时，必须考虑疾病种类的不同、菌株的不同带来的差异化在健康上的好处。
益生菌促进非特异性免疫，提高体液免疫和细胞免疫，如乳酸菌诱导正常人巨噬细胞NF-B的信号转导和转录激活因子激活，激活巨噬细胞，增强t细胞和b细胞介导的特异性免疫，与TNF- 目前，相关研究大部分关注益生菌影响其他菌群的生长，从而对免疫系统的间接作用，但对益生菌的直接影响的研究很少。 现在，益生菌可以刺激IgG、IgM、sIgA等抗体的分泌增加，提高体内CD4 T细胞水平的IL-10、TGF-等炎症抑制因子的分泌和IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、il 调节髓源性DCs表面抗原的表达等。 这些机制都可能与自身免疫病的发病有关。 本文对近年来应用益生菌治疗自身免疫病的研究进展进行综述，探讨其可能的机制，为临床选择治疗方案提供支持。
1 .类风湿关节炎
类风湿关节炎患者的多关节软骨和骨疲劳破坏会引起关节畸形，其病因是炎症促进因子的过度产生和炎症抑制因子的减少，细胞内p38MAPK信号通路的持续激活可能很大程度上维持类风湿关节炎的症状。
根据Shadnoush等人的研究，在完全前佐剂诱导的类风湿关节炎小鼠模型中，有效剂量的益生菌(B. breve、L. casei、L. bulgaricus、L. rhamnosus和l.acidos 水肿症状减轻的IL-1在诱导痛觉过敏方面起着重要的作用，同时刺激组织间质细胞释放蛋白酶，带来滑膜的破坏。
p38MAPK在炎症促进因子的生成中起着重要作用，关节炎中p38MAPK的活化会增加炎症促进因子TNF-、IL-1的产生，p38MAPK活性的降低可能会减弱其介导的炎症促进作用。 脊髓MOR表达的增加可改善痛觉过敏的症状。
Vaghef-Mehrabany等人在随机双盲临床试验中，将46例类风湿关节炎患者分为平均益生菌群和安慰剂群，分别服用L. casei01和安慰剂8周，试验结束后评价患者，结果益生菌群血清炎症促进因子t 推测L. casei 01对患者的血清IL-1水平没有明显的影响，可能与菌株特异性有关，在这种情况下，益生菌影响免疫系统的机制是特定的微生物相关分子模式在抗原呈递细胞上的相应模式例如，结合肠腔内和肠道相关淋巴组织穹窿区DCs上的Toll样受体，通过p38MAPK信号通路传递，最终有可能使炎症相关分子的分泌水平上升或下降。 但是具体的效果取决于益生菌株的种类。
2 .系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是发病机制不明的异质性自身免疫病。 其主要病因是自身反应性b细胞产生自身抗体，引起免疫复合体的大量形成和沉积，诱发超敏感性反应，引起全身非器官特异性组织损伤。
系统性红斑狼疮患者体内参与超敏反应的除了Th1/Th2细胞免疫应答模式的转移外，还包括Th17和Tregs的变化。 Th17细胞作为SLE的主要驱动因子之一，通过分泌炎症促进因子(包括IL-17、IL-22、IL-23等)引起局部组织的炎症性破坏。
具有诱导Tregs能力的益生菌株能调节系统性红斑狼疮患者的过度炎症反应，恢复免疫稳定性，B. bifidum是常见的刺激儿童CD4 T细胞分化为Tregs的菌株，给系统性红斑狼疮患者b .
Mardani等人在普利斯特诱导的系统性红斑狼疮小鼠模型中，向小鼠投用L. delbrueckii和L. rhamnosus时，小鼠体内Th17、Th1、CTL细胞及其相关细胞因子水平下降Khorasani等人的研究表明，L. delbrueckii和L.rhamnosus可以促进Tregs的发生和Foxp3的扩张，减少IL-6的表达，从而抑制SLE的进展，l.RHAMNSUS的疗效是l.DelBR。
另外，除L. delbrueckii泼尼松龙受体组以外的L. rhamnosus泼尼松龙和L. delbrueckii L.rhamnosus泼尼松龙受体组的抗核抗体均为阴性。 抗核抗体是一组自身抗体，对系统性红斑狼疮的诊断有重要意义，这表明在常规激素治疗方案中加入益生菌有助于系统性红斑狼疮的治疗。
3 .多发性硬化
多发性硬化是脱髓鞘病变和神经变性的中枢神经系统(CNS )慢性炎症性自身免疫病，最终导致轴突变性和神经元死亡，但具体的发病机制目前尚不清楚。 作为病因，可以考虑b细胞克隆性扩增、CD8 CTL释放TNF-和IFN-等炎症促进因子、胶质细胞活化等。 被多发性硬化活性化的胶质细胞，有分泌IL-1、IL-6、TNF-、IFN-等炎症促进因子的间接影响、活性氧和活性氮(ROS/RNS )的产生引起的少突胶质细胞的线粒体功能障碍等各种各样
在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE )小鼠模型中，发现投用L. plantarum A7和B. animalis PTCC 1631的混合制剂可以减轻EAE症状。 其机制是益生菌诱导抗炎因子(IL-4、IL-10、TGF-)、转录因子(GATA3、Foxp3)的产生，产生炎症促进因子
Tankou等人的研究表明，口服VSL3益生菌，多发性硬化患者体内乳酸菌、链球菌、双歧杆菌的相对丰富度增加，Th1和Th17减少，Tregs增加，影响多发性硬化患者免疫系统的机制是炎症性的
Kouchaki等人对多发性硬化患者口服L. acidophilus、L. casei、B. bififidum和L. fermentum的混合制剂后，与安慰剂组相比，益生菌组患者的体内hs-CRP、丙纶发现CRP减少的胰岛素对脑神经有营养和保护作用，多发性硬化多伴有胰岛素抵抗性。 胰岛素抵抗会导致外周胰岛素的慢性增加，加剧病情的发展。 因此，我们推测益生菌也有可能通过降低外周胰岛素来缓解多发性硬化患者的CNS病情，但具体机制尚不清楚。
作为改善益生菌多发性硬化症的其他机制，有炎症促进因子水平的降低、b细胞活化途径中的NF-B的抑制等，但益生菌组MS患者的体内血浆NO代谢物水平比安慰剂组明显上升，其存在的
4 .结语
纵观益生菌治疗自身免疫病的研究，目前对益生菌的间接影响，如限制其他菌群定植等更深的直接作用机制的研究不足，益生菌对自身免疫病患者的细胞因子水平、 探索了对DCs等的影响及其具体机制，取得了很大的进展，但该领域的大部分研究还处于试验阶段，没有得到大规模的临床疗效证据。 近年来，认为长期使用益生菌对疾病治疗有潜在好处的研究不断增加，但长期使用益生菌对健康个体的免疫功能有益，并未被证实能预防疾病的发生。 主要原因是首先没有正确的健康评价标准，其次益生菌试验需要长期进行，很难控制其他变量对健康的影响。 因此，作者从益生素的菌株特异性入手，进一步探索益生素影响机体免疫功能的明确机制，确定益生素作用的分子途径和靶点，在未来临床上采用益生素治疗自身免疫病
