先天性尿道下裂(Hypospadias )是儿童常见的外生殖器畸形，发病率约为1 : 200 ~ 300，呈逐年上升趋势。 阴茎和尿道的发育畸形直接导致生殖功能下降，影响患儿的身心发育，成为日益严重的医学和社会问题。
尿道下裂的病因复杂，机制不明，与遗传、激素代谢及环境等多种因素密切相关。 现在，只有不到5%的病例能明确雄激素受体异常和基因缺损等病因。 随着近50年来工业农业的高速发展和大量化学合成物的诞生和广泛应用，全球范围内雄性生殖系统先天性畸形(如尿道下裂、睾酮、精子数减少等)的发病率与日俱增，尿道下裂发病率的增加与易感基因有关，此外环境污染
手术是治疗尿道下裂的唯一方法。 由于尿道下裂患儿阴茎发育和下弯程度等表现不同，单一术式很难适用于所有患儿。 术后并发症如尿瘘、尿道狭窄等依然常见。 手术方式的选择和改良以及防止并发症等临床关键问题需要建立在对其异常解剖结构的充分研究基础上。 尿道板及阴茎海绵体的解剖学分析是目前国内外研究的热点。 下面阐述近年来尿道下裂病因学和解剖学研究的进展，为相关临床研究及手术方式的改进提供参考。
一、基因及遗传异常
近年来，尿道发育的部分基因调控机制被阐明，尿道下裂的病因被证实与多基因调控异常有关。 首先，流行病学研究发现尿道下裂的发生有家族聚集的倾向，而且轻中型重症尿道下裂很常见。 而且，在患者的基因组筛选中，WT1、SF1、BMP4、BMP7、HOXA4、AR、SRD5A2、ATF3等多个单基因缺陷和变异与发病有关，这些基因异常引起的尿道下裂仅在极少数重症病例中发现胚胎发育初期，调控男性外生殖器发育的基因变异和缺失可能是尿道下裂发病的重要原因。 例如WT1和SF1基因的变异不仅会引起尿道下裂，还可能引起更严重的发育缺陷。 尿道下裂病例的研究显示，BMP4、BMP7、HOXA4、HOXB6、FGF8和FGF2的变异与尿道下裂的发生有关，FGF8和FGF2的多聚体变异也同样与发病有关。
性别分化相关基因与尿道下裂发病同样密切相关，SRY、SOX9、SRD5A2基因是在性别分化过程中起重要作用的因子，这些基因的缺失、变异使胎儿尿道融合过程提前结束，引起尿道下裂。 男性分化依赖于睾酮及其代谢产物及相应功能性雄激素受体(AR )的存在。 AR在阴茎和尿道中广泛表达，发现尿道下裂患者中AR基因的变异，据推测组织细胞对睾酮不敏感，影响细胞的正常增值分化。 另外，雌雄激素的平衡状态在男性外生殖器官的发育中也很重要。 雌激素受体ESR1与ESR2同样在男性胚胎外生殖器中表达，尿道下裂的发生可能与单核苷酸多态性有关。 ATF3是雌激素敏感基因，因此激活后，通过抑制细胞周期、激活雌激素受体转录，有可能引起细胞分化、凋亡异常。 患者组织的微阵列分析显示该基因在尿道下裂包皮组织中升高。 免疫组织化学分析进一步证实，86%的尿道下裂样品中ATF3的表达为阳性，而健康人包皮中只有13%。 ZEB1基因作为雌激素下游信号通路，在重症尿道下裂包皮中的表达显着增加，也是尿道下裂的病因。
Hh(hedgehog )信号通路在胚胎发育过程中也起重要作用。 Shh不仅开始胚胎外生殖器的发育，而且调节外生殖器的雄性化过程。 小鼠的研究进一步表明，Shh基因定位切除后，形成胚胎期的生殖突起，但不继续生长意味着外生殖器官缺损。 Shh通过调节其下游尿道板上皮内Fgf 8和Bmp7与生殖结节间质中Fgf10、Bmp2、Bmp4、Hoxa13和Hoxd13的表达，控制外生殖器发育和尿道形成。 尿道下裂患者的队列研究表明，Shh、Gli1、Gli2、Gli3的单核苷酸多态性与发病危险性的增加有关。 Wnt信号通路是尿道发育中的重要信号通路，在生殖器发育的激素非依赖阶段和激素依赖阶段都起作用。 Wnt5a与外生殖器官的生长有关，在Robinow综合征患者中，Wnt5a基因发生变异，伴有尿道下裂。 小鼠如果敲除这个基因，生殖器官的发育就会受到阻碍，有时也会缺损。 WNT/-catenin信号参与内胚层尿道发育，激活和维持Fgf8的表达，调节生殖结节发育。 也有学者观察到敲除-catenin后动物会引起尿道下裂。
二、环境内分泌干扰物
环境内分泌扰乱物质(environmentendocrinedisruptingchemicals，EEDCs )存在于环境中积累，结构类似于人和动物的体内激素，影响体内激素的释放、活性及代谢等过程EEDCs与其他环境污染物不同，进入动物体内不仅会导致自身内分泌系统的异常，而且难以分解、蓄积性强，因此也会影响下一代和食物链的下游生物。 大量的EEDCs最后以高浓度进入高等动物体内，引起内分泌和生殖功能异常，对胚胎发育的影响尤为明显。 非甾体类雌激素——乙烯雌酚(DES )就是一个典型的例子： DES到20世纪70年代用于自然流产的治疗，但新生儿发生先天性泌尿生殖器畸形和肿瘤的概率大幅度增加。 EEDCs对内分泌系统的干扰多方面，可以显示出作用于雌激素、抗雌激素、抗雄激素、类固醇合成酶抑制剂、甲状腺激素及其受体、下丘脑垂体轴等的功能。
内分泌扰乱物被证实会引起动物尿道下裂，目前研究最多的是外源雌激素、邻苯二甲酸酯(Phthalate )、乙烯菌核利(Vinclozolin )、DDT(DDT )及速克灵(Procymin ) EEDCs通过干扰性激素及相关基因的表达，使胚胎阴茎及尿道细胞发生分化、移动、凋亡等异常，最终阴茎及尿道发育停滞，可能表现为尿道口异位等畸形。 在受EEDCs影响的尿道发育相关基因中，目前研究最深入的有ATF3、AR、ER、孕酮受体(PR )及转化生长因子-(TGF-)等基因。
1 .外源雌激素：乙烯雌酚(DES )、乙炔雌二醇(EE )、17雌二醇(E2 )等人工合成的非甾体雌激素产生与天然雌二醇相同的药理和治疗作用，因此母体摄入EE的另一种致病机制可能与提高PR和AR的表达有关：动物实验表明EE将雌性大鼠、尿道下裂大鼠及非尿道下裂雄性大鼠阴茎的PR表达量分别增加到8.2、9.7和5.2倍，睾酮明显降低。 EE也可将雌雄大鼠阴茎AR表达水平分别提高5.4倍和4.5倍，显著提高尿道下裂大鼠的AR水平。
2 .邻苯二甲酸酯：邻苯二甲酸酯类是EEDCs的重要一种，主要包括邻苯二甲酸二(2-乙基)己基(DEHP )、邻苯二甲酸二丁酯(DBP )及其体内代谢产物邻苯二甲酸单丁酯(MBP )和邻苯二甲酸单辛酯。 DBP诱导的大鼠尿道下裂是睾丸的睾酮合成限速酶、细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(P450scc )、3羟基类固醇脱氢酶(3-HSD )、细胞色素p45017羟化酶(P450c17 ) 随着睾酮水平的降低，DBP降低了阴茎内AR、Shh及成骨蛋白4(Bmp4 )的表达，提示DBP会影响雄激素信号系统的不同环节。 DEHP能显着提高尿道下裂胎鼠阴茎内ATF3及TGF-1的表达，抑制阴茎细胞凋亡，提示DEHP能通过模拟雌激素样作用激活ATF3致病。 TGF-1在组织细胞增殖分化、间质形成、胚胎发生中起着重要作用，与ATF3、Smad3/4等共同调节尿道上皮内性激素受体的表达、介导细胞的转化及分化。 DEHP引起的TGF-1异常增加可以激活ATF3和ER，抑制类固醇的生成、尿道上皮增殖、凋亡等，有可能妨碍尿道发育。
3农药：环境污染与尿道下裂相关性分析结果表明，单位面积农药使用量与尿道下裂发生密切相关。 学者们相继探索了部分农药病原机制：长春新碱是具有抗雄激素作用的杀菌剂，根据Buckley等人的研究，长春新碱可以提高雄性大鼠阴茎内ER和PR基因的表达水平，邻苯二甲酸酯类物质的抗氨速克灵(Procymidone )是另一种具有抗雄激素作用的杀菌剂，可拮抗AR表达，使雄性大鼠产生尿道下裂。 同样，有机磷农药敌畏引起的小鼠尿道下裂的机制可能与降低阴茎中AR的表达有关。
如何预防尿道下裂的发生是未来研究的重点。 除了进行产前敏感基因的筛选外，还需要明确EEDCs与尿道下裂的相关性，采用科学手段控制污染，有效预防危害因素对胎儿发育的影响。
三、饮食、生活方式及孕期环境
长期素食主义孕妇其后代发生尿道下裂的概率高于均衡的饮食者，原因有蔬菜中植物雌激素含量高，可能与蔬菜中的残留农药杀虫剂等有关。 烟草中有抗雌激素作用，可诱导睾丸支持细胞特异基因DHH的变化，因此孕期吸烟增加胎儿患尿道下裂的风险。 孕期接触五丙酸、帕罗西汀、罗哌卡因等药物，同样增加了产尿道下裂患儿的风险。 低出生体重儿与重症尿道下裂的发生有一定的相关性，可能与胎盘功能不全、绒毛性腺刺激激素分泌减少有关。
四、胚胎发育和解剖学的变化
怀孕第5周生殖腔膜两侧发生一对隆起，称为生殖腔褶。 这种褶在尿生殖窦腹侧合流形成中线隆起，称为生殖结节。 之后，在生殖结节的两侧各产生一个生殖突起，同时在生殖结节的腹侧正中形成一条沟，称为尿道沟。 尿道沟两侧的隆起是尿生殖褶。 尿道沟的底部是生殖腔膜，此时也是未分化期的外生殖器。 怀孕第7 ~ 8周以后开始向男性和女性分化，第10周可以辨别胚胎的外生殖器官性。 在睾酮的作用下，男性胚胎的生殖结节发育成阴茎。 尿道沟两侧的尿生殖褶从近端向远端逐渐融合形成封闭的尿道。 目前，阴茎头部尿道的发生机制尚有争议：一个理论认为阴茎头外胚层细胞在内侧生长细胞索，细胞索和尿道沟贯通。 一个理论认为阴茎头段尿道也同样是尿道沟融合在远端形成的。 怀孕第12周阴茎头皮肤折断形成包皮。 阴茎含有三个胚层来源的组织：皮肤来源于外胚层，尿道上皮来源于内胚层，间质组织(海绵体、脉管系、结缔组织和真皮等)来源于中胚层。
尿道下裂患者阴茎解剖结构与正常阴茎相比，腹侧尿道、尿道海绵体及包皮发育不完全或不足。 尿道口异位、包皮及系带缺损、阴茎下弯是尿道下裂的典型临床表现。 尿道口可以位于会阴到阴茎头的任何位置，约70%位于阴茎体及其远的部位，约30%位于阴茎根及其近的部位。 近年来，在临床工作中发现重症尿道下裂的比例似乎在增加，有待多中心流行病学调查的佐证。 尿道下裂类型与阴茎下弯曲程度相关：尿道口位置越靠近近端阴茎下弯曲越明显，阴茎海绵体腹侧表面纤维索带样组织也越明显。 其纤维索带样组织由序列比较整齐的纤维组织组成，I/iii型胶原的比例明显高于正常组织，证明阴茎海绵体腹侧表面组织的病理学基础是纤维索带，是尿道下裂阴茎下弯的发生原因。 因此，尿道下裂矫正手术需要松弛切除阴茎海绵体腹侧表面的纤维索带，以达到矫正阴茎下弯曲的目的。 阴茎下弯的原因除了阴茎海绵体腹侧表面的纤维索带状组织被牵拉外，还与阴茎海绵体的不对称发育有关。 超声波和弹性成像技术表明尿道下裂阴茎海绵体多发育不良、弹性下降。 正常阴茎皮下组织由平滑肌纤维构成，纤维组织结构整齐。 尿道下裂皮下组织平滑肌纤维发育不良，排列紊乱，失去平行排列结构，皮下纤维组织弹性下降，可能影响手术效果。
尿道下裂与正常阴茎的神经分布类似，阴茎背神经集中在阴茎海绵体背侧1点和11点方位，分布在阴茎远端。 术中要注意保护神经以保证阴茎头的感觉和勃起功能。 尿道下裂和正常阴茎的血管特征差异很大：尿道下裂阴茎头和尿道海绵体末梢之间分布的血管数减少，血管腔增大，但正常阴茎上分布的毛细血管腔细，呈扇形，沿尿道分布到阴茎头。 经尿道下裂患儿包皮及皮瓣血管蒂血管分布研究，包皮浅筋膜深层血管分布类型呈5种类型：1根主导血管，42.4%； 两条主导血管占34.7%； 3根主导血管占13.6%； 多个主导血管占2.5%； 没有明确的主导血管，占6.8%。 血管分布类型与尿道下裂的严重程度没有明确的对应关系。 明确尿道下裂的血管神经分布特点，有利于手术时选择最佳的皮瓣设计，提高手术成功率。
