作为将该技术带入人类基因世界的青年科学家之一,丛乐对基因编辑和疾病治疗有独特而深刻的见解。
丛乐斯坦福大学病理学和遗传学教授
丛乐博士期间的工作主要在张锋教授(CRISPR技术创始人之一)实验室进行,完成了基因工程领域的开创性研究,实现了基于TALE和CRISPR-Cas9系统的基因编辑技术,在基因治疗特别是心脑血管疾病中相关技术的应用
他是第一作者,张锋作为通信作者发表的利用CRISPR-Cas9系统编辑基因的论文是CRISPR领域引用最高的论文(Cong et al. Science.)。
CRISPR带来了无数的眼睛和荣耀,引起了一系列的讨论和争论。
在风云涌中,丛乐集中于CRISPR如何治疗人类疾病,将单细胞测序、基因组学及系统生物学的研究与基因编辑技术相结合,探讨癌症免疫学机制和免疫控制疗法的开发。
CRISPR临床应用的三个关键:正确性、技术迭代、靶点选择
CRISPR于2012年被科学家从细菌中发现,可以在基因的某个特定位置正确地进行剪切和修饰。 CRISPR为疾病的治疗提供了新的角度,特别是与基因突变有密切关系的疾病,如肿瘤、神经系统疾病等。 在临床应用中,丛乐指出正确性、技术迭代和靶选择是CRISPR需要解决的几个大问题。
与以往的基因编辑技术相比,CRISPR的效率和正确性突破可以飞跃性地表现出来,但丛乐认为现在对该工具的认识不足。 “我们想编辑的,不仅仅是编辑与疾病相关的基因,还有其他脱靶吗,这个不确定性还很强,现在实验室的数据很充分,但是没有任何实验室工作来确保临床应用,最终需要在I期临床过程中检查。
如果用比喻来表现现在技术的发展速度,比如听音乐:几天前大家还在听磁带,很快就会CD,MP3,还不到两天大家就用手机软件了。 “你还没有时间扩大磁带产业,所以这个产业可能已经去光盘了。 这样的迭代在新行业总是发生得很快。 今天出case9,明天可能出case10,case 12。
如何理解最好的时机、最好的系统、最佳的治疗,丛乐说:挑战是科学研究的重复,技术革新还在进行。
过去两年,提出了一些CRISPR临床试验,申请并批准了。 例如,治疗严重的地中海贫血和镰型细胞贫血的CTX001疗法在欧洲得到了I/II期临床研究的许可,向人们展示了利用CRISPR治疗疾病的未来。 但是,你能看到最适合哪个具体疾病的基因编辑应用程序? 目前没有人能确定。 “对于所有新的治疗方法,目标选择是共同的问题。 」
我有剪刀,我想知道在哪里剪/
丛乐把基因编辑技术和基因组学、基因测序和数据分析结合起来,重点是研究肿瘤免疫,现在的重点是基础研究,基因编辑看起来是很棒的技术,但关于编辑什么才能治病。 “基因序列分析和数据分析相结合,就是想知道到底应该编辑什么”。
如果有更好的工具,如何使用它很重要。
在癌症、老年痴呆症、2型糖尿病中,这些疾病都与肿瘤细胞、免疫细胞及各种基因变异相关的复杂病理过程相关,理解这样的复杂过程需要结合大规模的基因测序和数据分析。
/CRISPR发布技术的重要性不亚于目标的选择/
CRISPR给科学界带来了无限的希望,但随着研究的进行争论也是不可避免的。
迄今为止,围绕CRISPR的脱靶效果和“基因编辑婴儿”的学术界发生了一系列的振动。
关于其局限性,丛乐,最新的一些研究表明,CRISPR的脱靶效果可能比我们原来想象的更独特,最近几个月有一些新的研究表明,有时不是一点脱靶,而是比较大规模的靶
除了脱目标效果,第二个挑战是如何更好地分发? 例如,好的产品需要淘宝等途径。 “CRISPR这种技术很好,但是需要可以发布。 如何正确有效地传送到我们改造的细胞中很重要。
“比如眼睛在外面,注射很方便。 血液疾病可以通过采血改造恢复输血,所以很容易治愈。 如果是心脏病,想修改的话,就不能那么容易地取出心脏再放回去。 ”。
/单基因疾病是良好的临床切口/
CRISPR对什么样的疾病有良好的治疗效果是无数人的焦点。 丛乐认为单基因疾病,特别是单基因罕见的疾病和肿瘤最值得关注。
单一基因的疾病只需编辑一个部位就容易实现。 另一方面,单基因疾病的机制比较已知,在应用上也更有自信。 在没有药物可治疗的单基因遗传病中,只能通过修复基因来实现。 因此,眼部疾病和地中海贫血这样的血液疾病是目前最直接的临床发展领域。
国内外已有一些基因编辑技术用于临床的例子,多集中在肿瘤领域。 肿瘤是晚期疾病之一,往往没有其他治疗方法,群体大,患者需求强,所以无论是医生还是患者都希望冒风险,这种新的治疗方法给了我们更多的机会。
另外,也有神经领域、帕金森等具有明确基因的领域的实验,最近也进行了临床前的研究,甚至I期的研究。
“在我们能知道变化的作用,其他方法不能解决的情况下,基因编辑是特别好的切入点和选择。 」
/制造技术是为大家提供平台/
关于自己的研究,他说“能做技术是幸运的事”。
“就像做手机一样,可以放各种APP,购物,看地图。 技术的好处是可以制作有趣的技术,进行很多探索。 ”。
技术的发展速度总是超出人们的想象,被问到将来是否有比CRISPR更有效率的基因编辑技术,丛乐认为“还有可能”。
基因编辑经过几代人的发展,在CRISPR被发现之前,科学家成功地利用了ZFN(zinc-finger nucleases )和talen (transcription activator-like effection ) 其中TALEN是从细菌中发现的蛋白质。
那么虽然不能排除将来在其他细菌中发现更好的技术,但丛乐认为CRISPR系统非常简单,理论上找到更好的技术并不那么容易。 尽管如此,他和其他科学家一样,没有停下脚步继续研究。
他说:“将来可能有更好的技术。 至少对我们研究的人来说是件快乐的事”。