内容提要
目前，良性食管狭窄的发病比例越来越高，对于复杂性食管良性狭窄的治疗方式主要为 内镜下治疗支架置入。金属支架植入后由于粘膜增生，导致二次手术时支架不易回收， 增加了病人的痛苦，而可降解支架在人体管腔内完成治疗使命后，支架不断降解，最 终在体内降解消失，避免了长期异物影响带来的并发症，以及再取出支架的痛苦。本文 通过比较目前不同可降解材料制备的可降解非血管支架的研究进展，如PLA、PLLA、 PGA、PLGA、PDO等可降解支架，选用 PDO作为可降解支架编织材料，同时设计了几 种不同结构的支架，通过对比支架各方面的性能，发现分段式可降解支架，具有良好的 支撑性能，且易于装载入输送装置；进一步通过动物实验研究发现，PDO丝材编织的分 段式可降解支架，可以在动物体内以较高的力学性能持续维持6 周，而不发生移位、结 构破坏； 8 周以后，支架崩解，随后消失，而相应的粘膜增生恢复；因此，初步确认上述 可降解支架在动物体内是安全的、有效的，具有良好的临床应用价值与市场前景。在此 基础上，进一步对研究过程中发现的可降解支架的问题，以及改进方向做了相关阐述。
良性食管狭窄由多种原因引起 [1]，特别是近 年来随着 EMR、ESD 技术广泛推广，而导致的术 后食管良性狭窄越来越多 [2]。目前食管良性狭窄 的内镜下治疗主要包含内镜下扩张、药物注射以 及支架置入 [3~4]。其中内镜下扩张（如球囊、探条） 需要多次短暂扩张才有效果，且对复杂性食管良 性狭窄治疗效果有限，狭窄复发率较高 [5] ；而支 架置入主要为植入金属支架，然而金属支架作为 异物长期滞留体内，容易引起管道壁炎症、食管 黏膜的过度增生和损伤食管，刺激再狭窄的发生， 导致患者吞咽困难。甚至由于金属支架长期与组 织摩擦，会磨穿组织引起穿孔，伤害到其他组织。 因此，一般对于良性食管狭窄病例，支架辅助食 管完成重塑形后，支架没有继续存在的意义，需 要二次手术回收支架。然而植入支架后由于上皮细胞增生，很多情况支架难以从体内取出，使得 金属支架回收成为一个临床难题；同时金属支架 在回收过程中，还会对食管造成二次损伤，导致 其他的并发症，因而不太适合治疗良性狭窄 [6,7]。
目前对于支架的改进主要集中在两个方面： 一个方面为改进金属支架表面性能，或者在支架 表面覆膜或者涂敷药物涂层 [8]，缓减、抑制增生； 另一个方面是设计研发一种新型可降解食管支 架 [9~15]，它在管腔内短期支撑狭窄，通过控制材 料的降解速率，在人体特定的病理过程中完成它 的治疗使命后，支架因为不断降解失去力学性能 而崩解，最终在体内降解消失，避免了长期异物 影响带来的并发症，以及再取出支架的痛苦。本 文主要阐述一种新型可降解食管支架的设计。
1 . 可降解食道支架设计要求
可降解食道支架应该具有媲美金属支架的生 物、力学相容性，可以被放置于输送系统中，输 送时具有良好的通过腔道生理弯曲性能，支架释 放扩张后，有足够的支撑强度和优良的管腔顺应 性，在病变部位有良好的定位，以及对管壁的损 伤最小，植入一段时间后，能够逐渐降解，且残 渣不会对管腔造成二次伤害，如断裂处应无足够 的刚度，再次造成食道划伤、穿孔、出血等。具 体到设计过程，需要考虑以下几方面的因素；
（1）径向支撑力
径向支撑力是支架对径向外压的抗力或支架 对作用于其外力的应变力，此特性决定支架展开 后能否牢固贴附于管腔壁，是支架最重要的技术 指标之一。支撑力弱的支架释放后支架不能紧紧 贴附管腔壁给予狭窄段足够的力学支撑，无法撑 起狭窄，支架相对容易移位。支撑力过强的支架 释放后会造成局部管腔壁的损伤引起周围组织过 度的修复反应，造成内膜过度增生，可能导致再 狭窄。此性能与支架丝材本身的强度、支架设计 结构、处理工艺都有关系。
（2）压缩套装及扩张特性
临床使用中，支架需要被装载入适当的输送 系统中，通过输送系统到达目标病灶位置，所以 支架应该有一定的可压缩性，且支架释放后，可 通过自身或者其他辅助扩张器械顺利扩张，撑起 病灶狭窄，保证管腔顺畅。
（3）长度伸缩率
支架被压缩在输送系统中，会有一定的轴向伸 长；支架被释放后，随支架管径增大，支架长度会 逐渐非线性缩短。如果置入支架过分缩短，可能导 致临床医生无法确定支架释放位置，而影响支架准 确释放。对于可降解高分子支架来讲，可降解高分 子具有弹性好，纵向缩短率相对较小的优势 [6]。
（4）显影性
可降解材料的密度低于金属材料不能向金属 支架那样可以在X 射线下清晰的显影，可支架的 必要位置加装不透x 线的金属标志物旨在透视下 识别，或是在支架的材料中添加显影材料成份 [9]。
（5）降解性能
植入材料的形状、大小、结晶度、分子量及植入环境都会影响植入材料的降解时间，如聚乳 酸和聚已交酯系列等许多可降解高分子材料，其 降解一般是由酯键水解引起，材料亲水性、液体酸碱度会很大程度决定材料的降解速度，有必要 通过体外降解及体内降解来考查支架的降解特性， 是否能满足临床治疗时间的要求。
2 . 可降解食道支架设计
对于上述可降解食道支架的要求，可以从可 降解材料本身的性能和支架结构性能两方面综合 考虑：（ 1）材料上选用最能满足支架生物相容性、 物理性能以及能适时降解完全的生物可降解材料。 （2）支架结构上满足力学性能要求，具有足够的 径向支撑力、柔顺性和易被装载，如输送系统等 性能，支架植入初期不会断裂、塌陷，且能具有 赋予其物理机械性能要求的工艺特性。
2.1 材料的选择
可降解材料大多是高分子材料，包括天然可 降解高分子、微生物合成高分子材料和合成可降 解高分子三大类。适于制作食道支架的材料主要 为合成可降解高分子 [10]，目前已经被美国FDA 批准植入人体的合成可降解高分子聚乳酸（PLA）、 聚己内酯（PCL）、聚乙二醇PGA、聚对二氧环 己酮PDS、聚二亚甲基碳酸脂PTMC及其共聚 物等 [11,12,13]。目前，研究最为广泛、生物相容性 和力学性能较好的材料是聚乳酸（PLA）和聚乙 交酯（PGA）、聚对二氧环己酮PDO系列的材 料，它们降解一般是由酯键水解引起的，所以材 料亲水性、体液酸碱度会很大的决定材料的降解 速度 [11,12,13]
（1）聚乳酸 PLA 乳酸单体按照旋光性的不同分为左旋（-L） 和右旋（-D）两种，由于生物体内都是左旋，所 以一般都选用具有良好的硬度、强度性能的左旋 聚乳酸（PLLA）[13]，单一的左旋聚合物结晶度较 高，降解慢，强度高；在聚合时加入右旋单体成 为 (PDLLA），可以降低结晶度，加快降解，实现 对材料性能的调节。Fry和 Fleischer[16] 最先在美 国应用了一种由PLLA单纤维制备的螺旋线圈状 支架，用于消化道良性狭窄性病变的治疗，支架植入后，腔道保持通畅，病情明显缓减，只是支 架植入 6 周，支架崩解，导致腔道被支架碎片堵塞， 造成吞咽困难，随后将支架碎片取出，病情恢复； Toyohiko等 [17] 研制了一种由乳酸单纤维编织而 成的超顺应性支架，该支架已经超过金属支架的 支撑力，治疗2 例消化道良性狭窄患者，可降解 支架植入都非常成功。置入后病人症状立即得到 明显缓解，随后一例病人 10 天后支架移位随排泄 物排出。另一例 14 天后支架随排泄物排出，无任 何并发症发生，6 个月后随访狭窄无复发。Saito 等 [18] 报道用多聚乳酸可降解支架治疗13 例食管 良性狭窄性病变取得良好的临床疗效，在7 个月 到 2 年的随访过程中未出现明显的再狭窄。王敬 等 [19] 利用可降解左旋聚乳酸材料制作成螺旋型支 架，选择4 条犬作为实验动物，造成胆管损伤模 型，行胆管对端吻合，并放置可降解聚乳酸支架 支撑，分别于 10 周、11 周、13 和 15 周行胆道造 影检查显示胆管支架通畅，没有胆管狭窄，支架 膨胀，完好支撑在胆管内，没有移位，没有明显 炎症反应和上皮增生。证明了可降解聚乳酸支架 能安全有效支撑胆管，但尚需要对其进行进一步 观察和研究。
另外，PLLA还有一种力学性能较好的自增 强材料，如 SR-PLLA（self-reinforce-PLLA）和 SR-PLGA[11,12,13]。这种材料熔融挤出成型，并经 过热拉伸。材料内部高分子按一定方向排列，因 此力学性能较好。Gregory.G等 [20] 使用自增强聚 乳酸（self-reinforced poly-l-lactide，SR-PLLA） 制作螺旋形支架和网状支架，用来治疗尿道狭窄， 发现此材料容易降解为碎片，对于前尿道而言， 似乎情况并不严重，碎片并未造成排尿困难，但 是植入前列腺部位的自增强聚乳酸支架降解的碎片堵塞了管腔，这可能与排尿肌无力有关。同时， 在支架降解后也出现了再狭窄的现象，可能有必 要在支架中复合抗狭窄药物。Korpela.A等 [21] 首 先使用自增强聚乳酸 self-reinforced poly-L-lactide （SR-PLLA）做成气管支架，在兔上与硅树脂和 金属支架作了对照，发现硅树脂有较严重的内 部成壳现象，在支架两头也有息肉长出。而SRPLLA 和金属支架表现很好，在 SR-PLLA7 降解后， 气管仍然通畅，证明吸收聚乳酸材料可在气管内 应用。
（2）聚乙二醇
PGA PGA由乙交酯共聚而成，也可以与PLA按 一定比例形成共聚物 PLGA，随着 PGA含量的增 多，材料规整性下降，结晶度降低，亲水性增强， 降解加快 [22]，为可降解尿道支架的研究热点材 料。沈志静 [22] 制备了PGA织型泌尿管，然后植 入新西兰白兔体内，分别观察植入1 个月、2 个 月、6 月后，通过造影发现，在尿道替代初期到 尿道替代完成后，尿道始终保持通畅，没有任何 阴影。侯宇川等 [23] 以 PLGA（80:20）为原料制 得的输尿管支架管，在动物实验中表明大部分支 架管引流效果良好，在6~8 周内降解，生物相容 性好。但是实验中有些动物也出现了肾盂和输尿 管的积水现象，出现了支架管的移位。然而比较 乳酸而言，PGA以及 PLGA亲水性较好，降解比 较快 [22]
（3）聚对二氧环己酮
聚对二氧环己酮（也叫聚二氧六环酮）[Poly （p-dioxanone）， PDO] 的化学结构式如下：
是一种脂肪族聚醚酯，是由PDO开环聚合而成， 其分子主链中含有酯键，赋予了聚合物优异的生 物降解性、生物相容性和生物可吸收性；此外， 由于其分子主链中还含有独特的醚键，又使得该 聚合物在具有良好的强度的同时还具有优异的韧 性，使其分子链柔顺性好，提供了聚合物材料优 异的柔韧性和抗张强度 [24] ；在可吸收缝合线、骨固定材料、组织修复材料以及支架材料等医用生 物降解材料领域广泛应用 [25] ；如强生公司旗下的 Ethicon所生产的 PDS可降解手术缝合线。Petra GA van Boeckel等 [26] 报道，在磷酸盐缓冲液中， 5 周内，PDO 编织支架的径向力基本保持不变，7 周时，支架的径向力为初始的2/3，9 周时，支架 的径向力为初始的一半，2~4 月后，支架才完全 降解。Gang Li等 [27] 通过体外降解实验，也证实， 在相同pH值的磷酸盐缓冲液降解介质中，同样 的温度下，2~8 周内，支架径向支撑力变化很 小，16 周后，支架才部分降解。另外，Zilberman 等 [28] 分别使用 PLA、PDS和 PGA丝纤维编制成 具有自膨胀性能的管状支架，在支架的体外降解 及力学性能的研究中，PLA 的降解时间约 24 个月， 能提供至少 20 周的有效支撑力；PDO 的降解时间 为 6 个月，能提供超过5 周的有效支撑；而PGA 的降解速率较快，仅能提供 2 周的良好支撑。
近年来，使用PDO材料制备的Ella BD stent（Ella-SX，s.r.o., Hradec Kralove，Czech Republic）上市后，展开了一系列的临床研究 [29~33]。 Vandenplas Y等 [29] 报道支架植入 6~8 周会部分降 解，支架结构 11~12 周的时候瓦解。John Gásdal Karstensen等 [30] 报道支架植入3 周内无并发 症，支架正常扩张，3 月支架消失，病症完全恢 复，同时也发现了一系列问题。A.Orive-Calzada 等 [31] 与 F.L. Dumoulin 等 [32] 都报道，支架植入后， 起始病症缓减，吞咽情况改善，随后由于支架上 口严重增生，导致吞咽困难等级提高 [31,32] ；同时， 部分支架植入后，出现了移位的情况 [33]。
综上述可以发现，PLLA与 PDO比较适合制 备可降解食道支架，然而PLLA可降解支架的临 床研究比较分散、不成熟，需要进一步的试验研 究验证；而 PDO 可降解支架比较集中，虽然报道 了一些不良的临床并发症 [31~33]，分析可能是由于 支架结构、工艺等影响，故本研究选择 PDO 材料 制备可降解食道支架。
