医用三氧辅助治疗肿瘤可行性报告
——项目背景分析
导语
世界各地大部分恶性肿瘤发病率和死亡率呈上升趋势，目前治疗恶性肿瘤的手段和方法有很多，如外科手术、放射治疗、化学药物治疗、生物治疗、介入治疗、热疗、中医中药治疗等。这些治疗手段对恶性肿瘤都有一定疗效，部分治疗也带来较重的副反应。三氧疗法是否适用于肿瘤的辅助治疗？现作一分析评估。
01 恶性肿瘤流行病学研究
2000年世界恶性肿瘤（癌症）发病人数为1006万，死亡621万，现患者人数为2241万。发病率与死亡率比10年前增长约22％。2007年，有700万人死于癌症，全球每天约有2万人死于癌症。在所有癌症的死亡病例中，有70%发生在中等收入和低收入国家。全球癌症发病顺位依次为肺癌、乳腺癌、结直肠癌及胃癌。死亡顺次依次为肺癌、胃癌、肝癌及结直肠癌。
国外发病率最高的恶性肿瘤分别是：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌。造成男性死亡的5种最常见的癌症为肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和食管癌，造成女性死亡的5种最常见的癌症为乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和宫颈癌。全球于65岁的人群中，平均患癌风险为10％。
2008年4月，我国卫生部公布的第三次城乡居民主要死亡原因统计显示，脑血管疾病和恶性肿瘤是我国前两位死亡原因，分别占死亡总数的22.45％和22.32％。我国城乡居民恶性肿瘤死亡率属世界较高水平，且呈持续的增长趋势，其目前的死亡率比20世纪70年代中期和90年代初期分别增加了83.1%和22.5%。全国肿瘤防治办公室对我国20年恶性肿瘤死亡率趋势研究，我国恶性肿瘤的调整死亡率由20世纪70年代的84. 58/10万上升为20世纪90年代的94. 36/10万，上升了11. 56%。上升的主要恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌和白血病，其中肺癌上升了111.85%。
我国恶性肿瘤变化的趋势有三个特征：①食管癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌的死亡率及其构成比呈明显下降趋势，其中宫颈癌的下降幅度最大。②与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、膀肤癌的死亡率及其构成比呈明显上升趋势，其中肺癌和乳腺癌的上升幅度最大，过去30年分别上升了46.5％和96％。③肺癌已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因（占全部恶性肿瘤死亡人数的22.7％）。比较我国城乡肿瘤构成，尤其是城市地区，呈现类似发达国家的变化趋势。
世界卫生组织专家预测，到2020年全球人口80亿，将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家，恶性肿瘤将成为新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。
造成世界各地大部分恶性肿瘤发病率和死亡率上升趋势的主要原因是：①人口老龄化。②生活模式、食物结构、饮食习惯和行为方式的变化，促使部分恶性肿瘤发病的危险性上升及少数恶性肿瘤危险性下降。另外A型人易发肿瘤，应以平和的心态去面对生活。③、在工业化和城市化的过程，伴随着生态环境的改变，空气、水、土壤的污染，三氧层的日益缩小，自然生态平衡的破坏等，使人群恶性肿瘤发病的危险性增加。
由于我国人口的老龄化趋势，和工业发展使生态环境日益恶化等因素的影响，以致恶性肿瘤的发病率和死亡率仍在继续上升。
02 不完善的治疗恶性肿瘤手段
目前治疗恶性肿瘤的手段和方法有很多，如外科手术、放射治疗、化学药物治疗、生物治疗、介入治疗、热疗、中医中药治疗等。这些治疗手段对恶性肿瘤都有一定疗效，各有优势。肿瘤的治疗强调综合性、个体化的治疗，因此，临床医师在治疗恶性肿瘤时，要按循证医学证据水平，根据根治治疗或姑息性治疗的原则，符合伦理学要求，并依据具体病情，选择多种治疗手段相结合的、个体化的治疗模式。目前经手术、放疗、化疗联合治疗后的肿瘤患者5年生存率为45％。
1 放射治疗
放射治疗（Radiation therapy；简称放疗）是利用高能电磁辐射，主要是用X射线和γ射线治疗肿瘤的一种方法。其原理是依据大量的放射线所带的能量可破坏细胞的染色体，使细胞生长停止。所以可用于对抗快速生长分裂的癌细胞。放射线治疗最常作为直接或辅助治疗癌症的方式。此外骨髓移植前，也必须进行全身的放射线照射，以消除所有恶性的细胞。经过100多年的发展，现代放疗是以三维适形技术为基础的精确放疗，使肿瘤靶区高剂量，正常组织低剂量，可获得更高的肿瘤局部控制率，降低正常组织并发症。在肿瘤治疗过程中，约70％的恶性肿瘤需行放射治疗，放疗对肿瘤5年生存率的贡献仅次于手术，占18%。
根据治疗原则和治疗方案，可以选择根治性放疗、姑息性放疗、放化疗综合治疗、术前和术后放疗等。
2 化学药物治疗（Chemotherapy）
化疗是指应用药物治疗癌症。这些可杀灭肿瘤细胞，有时称为细胞毒药物。由于癌细胞的增殖快于正常细胞，抗癌药物的作用原理通常是阻断细胞分裂的机制以抑制癌细胞的生长，如有的药物可以抑制脱氧核糖核酸（DNA）复制。肿瘤化疗始于20世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤。1965年，顺铂（DDP）的发现是肿瘤化学药物历史上的一个里程碑。随后研发出的许多化疗新药及其临床研究，使肿瘤化疗疗效得到了提高。目前已超过50种化疗药物，如常用的有：表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟脲嘧啶脱氧核苷酸等。这些药物经常以不同的强度联合应用。化疗是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是由于化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭，所以化疗是一种"玉石俱焚"的治疗方法。临床研究显示化疗疗效已进入了一个平台期。尽管如此，化疗在肿瘤综合治疗中仍扮演了重要角色。
化疗主要用于治疗晚期肿瘤患者。此外，还可用于手术前后，或与放疗联合使用。
3 生物治疗
肿瘤生物治疗是现代肿瘤治疗中被日益重视和研究的一种方法。自1986年a干扰素上市以来，生物治疗研究已开辟了肿瘤治疗的新领域，其中最引人注目的是分子靶向药物治疗所取得的疗效。分子靶向治疗是指直接作用于肿瘤生长或增殖机制中起决定性作用的特异性分子靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。与传统细胞毒化学药物不同的是，分子靶向治疗仅对某种或某些肿瘤的亚群患者有效。
目前使用的靶向治疗药物有单克隆抗体药物赫赛汀（herceptin）、利妥昔单抗（美罗华，rituxitnab）、西妥昔单抗（爱必妥，cetuximab，C-225)，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（易瑞沙，gefitinib)，甲磺酸伊马替尼（格列卫，glivec)，索拉非尼（多吉美，sorafenib）、厄洛替尼（特罗凯，erlotinib )，以及抗血管生成药物贝伐单抗质(bevacizumab, avastin)、重组人血管内皮抑制素（思度，endostar)等。
4 手术治疗
手术治疗是治疗肿瘤最古老的方法，目前仍是对某些肿瘤最有效的治疗方法，约60％的肿瘤以手术为主要治疗手段。很多肿瘤在临床诊治时已存有远处微小或亚临床的转移病灶，这常是术后复发和转移的根源。
5 综合治疗
综合治疗是指根据患者的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高肿瘤治愈率和患者的生存质量。合理的、有计划的综合治疗已在相当多的肿瘤治疗中取得较好的疗效。近40年来，综合治疗已经取代传统的单一治疗，而且在相当多的肿瘤治疗中提高了治愈率。合理有效地综合多种治疗手段，是提高疗效的关键。
03 目前肿瘤治疗中的不良反应
1 放疗副反应
越是生长旺盛的细胞、越是幼稚的细胞，放射线对它们的杀伤力就越大。正是由于放射线的这一特性，它能够对那些有自主性生长特点，比正常组织细胞生长增殖速度快、细胞分化程度低，比较幼稚的肿瘤细胞产生强大的杀伤作用。放疗属于局部治疗，它既有类似手术摧毁肿瘤组织的作用，又能避免手术带来的组织缺损、畸形或残废等痛苦，它不用开刀就可对较深部位的肿瘤灶做局部治疗。有时肿瘤已向周围蔓延或转移到远处，手术切不干净，则可用放疗来代替手术，可见放疗在许多方面发挥着自己独特的优势。然而放疗也有其不足之处，虽然人体正常组织细胞对放射线敏感性较低，但放射线引起的电离辐射对机体正常组织毕竟有一定的损害，从而带来一些副作用。
常见的放射反应和损伤可有以下几种：
一、一般反应
可表现为食欲不振、疲乏无力、头痛头晕、免疫功能低下等。
二、消化道反应
三、血象反应
可表现为周围血中白细胞数降低。血小板减少等骨髓抑制现象。
四、局部反应
由于身体各组织部位对放射线的耐受性不同，且放射线的类型、剂量、照射面积也不同，所以各组织部位的表现也不一致。
（1）皮肤
照射范围的皮肤放射反应一般分为三度；一度放射皮肤反应为干性皮炎，照射区域内皮肤出现红斑、发痒、脱毛，并有色素沉着、毛囊扩张，类似痤疮样改变。二度皮肤放射反应为湿润性皮炎，皮肤充血水肿，出现大小不等的透明水泡，破溃后可向外渗液，自觉烧灼剧痛。三度皮肤放射反应为放射性溃疡及縻烂，自觉剧痛，溃疡难以愈合，常需切除植皮。皮肤放射损伤因照射部位、射线质量、照射剂量、照射范围大小而有不同，而且个体差异极大。会阴、腋窝最容易出现皮肤反应。
（2)粘膜
粘膜出现的放射反应与皮肤相似，但因粘膜修复力强，不容易造成太大损伤。
（3)唾腺
唾腺对放射线很敏感，受放射线照射后腺体破坏，分泌减少，极易发生口干，有时口干难以消除。
（4)眼睛
眼睛的晶体对放射线十分敏感，小剂量的放射线会使晶体混浊，发生白内障。眼角膜在较大剂量照射后会发生溃疡。
（5)骨骼
骨骼在接受一定量放射线照射后容易发生骨质疏松，受外力时易发生骨折。正在生长发育阶段的骨组织对放射线非常敏感，小剂量的放射线就会使生长受到抑制，以致发育停止，造成畸形。
（6) 脑
脑对放射线能耐受中等剂量，大剂量放射线则会引起脑萎缩、脑坏死。脊髓对放射线有一定的耐受性。超越耐受剂量会发生射性脊髓炎，轻者可出现感觉与运动障碍，重者可偏瘫、截瘫。
（7)肺
肺的损伤在早期为放射性肺炎，晚期为放射性肺纤维化，病人会有胸闷气短、咳嗽咯痰，甚至发热，肺功能降低等表现。
（8)腹部
腹部与盆腔放射治疗时，放射线超过胃肠耐受剂量会引起放射性胃肠炎。特别是放射性小肠炎，使小肠局部粘膜发生溃疡、坏死及狭窄，严重者需要做手术才能缓解。放射性大肠炎使患者腹泻、便血。放射性膀胱炎则可表现为尿血、尿频，严重者膀胱挛缩，膀胱排尿无力，需导尿或做手术。放射性肾炎可继发肾性高血压、心脏病及心衰。
在进行放疗中对以上所提的各种情况需密切注意，在患者出现较重或不能耐受的反应时，应及时调整放疗方案或立即停止放疗，并对各种副反应对症处理。
尽管放疗是肿瘤治疗的主要手段之一，但仍有一部分肿瘤患者不能或不宜接受放疗。对晚期癌症病人有明显的恶病质，如消瘦、脱水、营养状况极差、无法进行放疗者应做为绝对禁忌症。食管癌穿孔、肺癌合并大量癌性胸水、肝癌合并大量腹水均不宜做放射治疗。对放射治疗不敏感的肿瘤，如软组织纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、成骨肉瘤、神经纤维肉瘤及黑色素瘤等应列为相对禁忌症。对放疗中度敏感的肿瘤，在经过足量的放疗后局部又复发时，因正常组织不能再耐受第二次重复照射，也应做为禁忌症。对放疗中度敏感的肿瘤已有远处转移时也不适宜做放疗。此外，对于肿瘤合并有其他的严重疾病，如心肺功能不全、肝肾功能障碍以及急性感染或末梢血中白细胞低于4×109/L时，应先纠正心肺功能，肝肾功能，使白细胞，血小板恢复后再考虑做放疗治疗。
2 化疗的副作用
化疗的毒副反应分近期毒性和远期毒性:
近期毒性反应又分为局部反应（如局部组织坏死、栓塞性静脉炎等）和全身性反应（包括消化道、造血系统、心脏反应、肺毒性反应、肾功能障碍及其它反应等）。
远期毒性反应主要是生殖功能障碍及致癌作用、致畸作用等。
此外，化疗由于其毒副作用，有时还可出现并发症，常见的有感染、出血、穿孔、尿酸结晶等。
常见的毒副作用如下：
1、局部反应
静脉炎、局部组织坏死。
2、骨髓抑制
大多数化疗药均有不同程度的骨髓抑抑制。骨髓抑制早期可表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低，同时患者还可有疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。
3、胃肠毒性
大多数化疗药物可引起胃肠道反应，表现为口干、食欲不振、恶心、呕吐，有时可出现口腔粘膜炎或溃疡。便秘、麻痹性肠梗阻、腹泻、胃肠出血及腹痛也可见到。
4、免疫抑制
化疗药物一般多是免疫抑制药，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用。当免疫功能低下时，肿瘤不易被控制，反而加快复发或转移进程。
5、肾毒性
部分化疗药物可引起肾脏损伤，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，严重时出现肾衰。患者可出现腰痛、血尿、水肿、小便化验异常等。
6、肝损伤
化疗药物引起的肝脏反应可以是急性而短暂的肝损害，包括坏死、炎症，也可以由于长期用药，引起肝慢性损伤，如纤维化、脂肪变性、肉芽肿形成、嗜酸粒细胞浸润等。临床可表现为肝功能异常、肝区疼痛、肝肿大、黄疸等。
7、心脏毒性
临床可表现为心律失常、心力衰竭、心肌病综合症（病人表现为无力、活动性呼吸困难，发作性夜间呼吸困难，心衰时可有脉快、呼吸快、肝大、心脏扩大、肺水肿、浮肿和胸水等），心电图出现异常。
8、肺毒性
少数化疗可出现肺毒性，表现为肺间质炎症和肺纤维化。临床可表现为发热、干咳、气急，多数病人急性起病，伴有粒细胞增多。
9、神经毒性
部分化疗药可引起周围神经炎，表现为指（趾）麻木、腱反射消失，感觉异常，有时还可发生便秘或麻痹性肠梗阻。有些药物可产生中枢神经毒性，主要表现为感觉异常、振动感减弱、肢体麻木、刺痛、步态失调、共济失调、嗜睡、精神异常等。
10、脱发
有些化疗药损伤毛囊，脱发的程度通常与药物的浓度和剂量有关。
11、其它
如听力减退、皮疹、面部或皮肤潮红、指甲变形、骨质疏松、膀胱及尿道刺激症、不育症、闭经、性功能障碍、男性乳腺增大等也可由部分化疗药引起。
04 耐药、患者顺应性、放疗及化疗敏感性降低
1、肿瘤耐药
影响化疗效果的一个重要问题是发生了对细胞毒药物的耐药性。
根据肿瘤细胞的耐药特点,耐药可分为原药耐药(PDR)和（MDR）两大类，原药耐药(PDR)是指对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感；多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）是指一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，同时对其他非同类药物也产生抗药性，是造成肿瘤化学药物治疗（化疗）失败的主要原因。 多药耐药可进一步分为内在性多药耐药(intrinsicMDR，也有译成天然性多药耐药)和获得性多药耐药(acquired MDR)。内在性多药耐药(intrinsicMDR)的肿瘤,一开始对抗肿瘤药物就具有抗药性。包括消化器官、呼吸系统、泌尿系统以及中枢神经系统肿瘤引起的约占61％；属获得性多药耐药(acquired MDR)的肿瘤,包括皮肤癌、乳腺癌、生殖器癌、内分泌肿瘤、白血病和淋巴瘤,约占33％。
许多天然来源的抗肿瘤药物如生物碱类抗癌药物(秋水仙碱、长春碱、三尖杉酯碱和酯杉醇等),蒽环类抗癌抗生素(阿霉素和柔红霉素),表鬼臼毒素类(Vp-16和VM-26)及合成药(米托蒽醌和胺苯丫啶)都极易发生MDR。新发现的药物如紫杉醇和治疗慢性粒性白血病的STI-571,都是刚用于临床就发现有耐药性,这使问题更加严重。
肿瘤细胞耐药性形成因素主要包括：使细胞内药物减少、药物靶标的突变或过表达和使药物失去活性等。
目前对肿瘤细胞耐药产生机制有四种模型：经典的模型认为一个或多个肿瘤细胞获得基因突变后产生耐药，化疗后这些耐药的克隆仍存活并增殖；而基于CSCs学说的理论则认为，肿瘤中存在CSCs，它表达ABC转运蛋白，因而CSCs及其子代细胞具有天然的抗化疗药物的能力而得以存活使肿瘤复发；第三种“获得性耐药”（acquiredresistance）模型认为CSCs表达ABC转运蛋白，能避免化疗药物的杀伤存活下来，之后CSCs及其子代细胞获得突变如点突变、基因扩增或基因激活，从而产生耐药性；第四个是“内源性耐药”（intrinsicresistance）模型，该模型认为肿瘤中的干细胞和各种已分化的细胞均具有内在的耐药性，故化疗对它们作用不大或没有作用，结果肿瘤无限生长。这四个模型均不能单独圆满地解释肿瘤耐药问题，肿瘤耐药性的产生可能是多个因素共同作用的结果。
耐药产生的机制
（一）DNA修复能力的增强与耐药的关系
DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。当DNA损伤修复时，这些酶的合成增加。用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏感细胞株A2780，耐药细胞中DNA修复合成的增加是敏感细胞的3倍，顺铂处理后4小时，两种细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细胞持续升高直到48小时。另外，把人的切除修复基因ERcc-1导入切除修复缺陷的CHO细胞，可以使这种细胞恢复切除修复的能力，并可增加其对顺铂的耐药程度。
（二）P-糖蛋白与多药耐药
目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。1976年，Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中发现一种分子量约为1.7×105的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白，其分子量在1.3×105~1.8×105之间，主要集中在1.5×105~1.8×105之间。P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞不再表达这种糖蛋白。
P-gp在正常胆管、肾、小肠、肾上腺、造血干细胞等均有表达，负责激素运输及排泌毒物等生理功能。P-gp高表达的肿瘤病人常伴预后不良，如低缓解率、高复发率、生存期短，可作为预后评价指标。
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。
大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物；Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药物的耐受力增加。
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活性。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样，可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其它因素
⒈拓扑异构酶Ⅱ
拓扑异构酶是DNA复制时必需的酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物作用的靶点，拓扑异构酶Ⅱ在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中，拓扑异构酶Ⅱ活性降低。另外，在P-糖蛋白大量表达、对阿霉素耐药的L1210细胞中，拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA断裂减少。
⒉蛋白激酶C（PKC）
多药耐药细胞内PKC含量及活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。
2、患者顺应性
化疗期间，由于药物在杀伤肿瘤细胞的同时，难免会使正常的细胞受到一定损害，产生相应的毒副反应，如免疫功能下降、白细胞减少、消化道反应、脱发等。肿瘤患者在经历治疗之后，大多身体虚弱，机体能力下降，特别是多次化疗后，免疫力较低，患者对治疗的顺应性下降。
3、放疗及化疗敏感性
缺氧是实质性肿瘤物理微环境的基本特征之一。缺氧不但可以诱导肿瘤细胞对放疗及化疗的耐受性，同时可促进肿瘤进展。越来越多的证据表明缺氧是决定恶性肿瘤预后的重要因素。肿瘤的恶性微环境使得其对化疗药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药物的疗效。最有效的抗肿瘤化疗要使肿瘤细胞能充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效应。
05 昂贵的医疗费用及低质量的生活
1、昂贵的医疗费用
众所周知，癌症是一种的严重疾病。为救命，癌症患者及家属往往对治疗不惜血本，治疗费用几万元到数十万元，倾其所有；其所在单位出于同情也常常在医药费报销等方面网开一面；医疗机构在举证责任倒置的法规下，从入院“确定肿瘤的性质、大小、程度、分期”相关的所有检查到 “不能让一个癌细胞漏网，按医疗规范行事，免得事后惹麻烦”的非人性化个体化治疗，导致有些本身就已非常虚弱的病人，不是死于癌症，而是死于过度治疗，与其相对应的是高昂的医疗费用。
目前现代医学所公认的癌症治疗，有效手段包括手术、放疗、化疗等。正是由于每一种疗法在杀灭癌细胞的同时都对人体有较大的损伤，因此每一种疗法都有其适应症和禁忌症。但是，在现实中这些原则并未被医务人员广泛重视和认真执行，无论是癌症手术的扩大化，或是放疗适应症的扩大、剂量的增加，还是化疗药物滥用等，不仅造成了卫生资源的浪费，而且加重了患者的经济负担，并且损害了患者的健康，甚至危及到他们的生命。伽玛刀、光子刀、超声刀等新技术的超范围治癌，以及有待争议的不成熟的“免疫疗法”也增加了医疗费用。这些费用有很大一部分是由患者自己承担，加重了社会及家庭经济负担，同时也加重了医疗纠纷风险和社会不稳定因素。
2、低质量的生活
以往在肿瘤治疗过程中往往关注化疗及放疗，对癌症骨转移等晚期患者也仅采取止痛剂等治标不治本的消极、姑息的治疗方案来治疗，患者常因情绪低沉、剧烈疼痛、长期慢性消耗体力和精力，不但严重影响了患者的治疗效果，还严重影响到患者的独立生活能力及自主活动能力，大大降低了患者与其家人的生活质量，使患者在极度痛苦中走完余生。随着现代医学的发展，延长患者生命及生存质量、减少患者反复就医的成本成为社会关注问题。
医用三氧辅助治疗肿瘤可行性报告(2)
——肿瘤概述
导语
世界各地大部分恶性肿瘤发病率和死亡率呈上升趋势，目前治疗恶性肿瘤的手段和方法有很多，如外科手术、放射治疗、化学药物治疗、生物治疗、介入治疗、热疗、中医中药治疗等。这些治疗手段对恶性肿瘤都有一定疗效，部分治疗也带来较重的副反应。三氧疗法是否适用于肿瘤的辅助治疗？现作一分析评估。
肿瘤概述
01 肿瘤病因
随着近代科学技术特别是20世纪生物医学的飞速发展，人类对肿瘤病因的认识已经深入到了细胞水平和分子水平。根据现代细胞生物学观点，肿瘤是一类细胞疾病，其基本特征是细胞的异常生长。由于每个肿瘤都起源于单一细胞，所以肿瘤细胞的恶性行为是通过细胞增殖传递给子代细胞的，这表明肿瘤是涉及遗传物质（DNA）结构和功能改变的疾病。肿瘤是涉及DNA结构和功能的疾病，是指肿瘤的发生与形成肿瘤的那些细胞的DNA损伤密切相关。从肿瘤的基本特征及其定义出发，理论上，任何引起DNA损伤并最后导致细胞异常生长和异常分化的物质，都是潜在的致癌因素。
一、致癌病因
绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。环境因素是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等。其中以饮食因素的比重比较大，例如来自高盐饮食摄入国家的多项研究证明了高盐饮食具有增强化学物质的致癌作用。其机制可能是高盐饮食破坏了胃粘膜的保护层，引起退行性反应性炎症，增加DNA加合物的形成和细胞增殖。一般把环境致癌因素分为三大类，即生物（主要是病毒）、物理（主要是辐射）和化学。
（一）致癌病毒可分为DNA病毒和RNA病毒两大类。
人类的伯基特(Burkitt)淋巴瘤、白血病、鼻咽癌（EBV）、宫颈癌（人乳头状瘤）等与病毒有关，如鼻咽癌患者血清中的抗病毒抗体的检出率很高，宫颈癌的癌细胞，通过电子显微镜观察可见病毒或病毒样颗粒。近年从人类T细胞白血病／淋巴瘤中分离出RNA病毒。HBV或HCV感染与肝癌的发生有一定的相关性。
目前的研究表明，肿瘤从本质上说是基因病。引起遗传物质DNA损害（突变）的各种环境与遗传的致癌因子可能以协同或者序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤的抑制基因，使细胞发生转化（transformation）。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程（progression），其中一个克隆可相对无限制地扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质性），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。
本世纪以来，生物学、分子生物学研究证实许多动物和禽类中存在RNA肿瘤病毒，它们或以水平传播方式从一个动物传给另一个动物；或以垂直传播方式传给子代的生殖细胞和体细胞。前者为外源性感染，后者为内源性感染。20世纪70年代发现逆转录酶后把RNA肿瘤病毒归为逆转录病毒科（Retrovirus）肿瘤病毒亚科(Oncovirus)。在DNA病毒中较早了解的是乳多空病毒可引起恶性和良性肿瘤。当多瘤病毒感染体外培养的细胞后，细胞转化为肿瘤细胞，这在病毒致癌机理的研究中起重要作用，此后发现许多DNA病毒也具有这种作用。
1、病毒癌基因(V-Onc)
大多数逆转录病毒有一特殊的致癌基因，可使细胞发生恶性转化。除逆转录病毒外，RNA病毒无致癌作用。逆转录病毒首先与受体结合，进入细胞脱浆脱去衣壳，病毒单链RNA逆转录为双链DNA，并整合到宿主细胞基因组中形成前病毒；而后可处于解止状态，前病毒持续存在；也可由宿主细胞的聚合酶转录出mRNA翻译成病毒结构成分，与病毒RNA组装成子代病毒出芽释放；也可能从病毒致癌基因转录mRNA，翻译癌基因产物（如蛋白激酶），修饰并活化细胞的某些蛋白，导致细胞转化，克隆增殖，形成恶性肿瘤。病毒癌基因产物不参与病毒结构的组成，但在转化的细胞表面出现肿瘤（T）抗原。
2、细胞原癌基因(Protooncogenes或C-Onc)
在研究病毒癌基因时发现，正常的鸟、鱼、哺乳动物细胞中有病毒癌基因的同源序列，分子结构略不同，称为细胞原癌基因。至今已查明60余种C-oncC-srcC-sisC-erb，间接造成细胞恶性转化，这种现象叫做插入诱变作用(Insertionalmutagenesis)。此外，细胞生长抑制基因的缺失和突变，失去正常控制细胞增殖的能力，也是细胞恶性转化的因素。
（二）物理致癌物包括电离辐射、紫外线、石棉等。
（三）化学致癌物
包括直接致癌物、间接致癌物和促癌物三大类。所谓直接致癌物，是指这类化学物质进入体内能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。所谓间接致癌物，是指这类化学物质进入体内后需经体内酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。促癌物单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其它致癌物诱发肿瘤形成。
这些物质进入细胞后可造成DNA损伤，DNA损伤如果不能被及时和有效的修复将导致细胞突变。人体中主要的DNA修复系统有碱基切除修复系统、核苷酸切除修复系统、同源重组修复系统、错配修复系统和其他单基因修复机制。原癌基因和肿瘤抑制基因的发现，为认识DNA损伤与细胞生长失控之间的联系提供了桥梁。这两类总数过百的基因，在组织中相互协作，负责调控细胞的生长和分化。如果突变发生在这两类基因上并且不断累积的话，就有可能通过一系列机制导致细胞生长失控而发生癌变。
二、影响肿瘤发生的内在因素
肿瘤的发生除上述外因外，还有机体内在因素起着重要作用，它使机体抗肿瘤能力降低和外因发挥作用。内外环境因素的相互作用决定着肿瘤的发生发展，机体的内在因素包括如下几方面：
1、遗传因素
动物实验已证明肿瘤的遗传性是存在的，人类肿瘤虽然有80%～90%是由环境因素所引起，但仍有一些肿瘤其发生与遗传因素有关。有如下几种形式：(1)遗传因素在肿瘤发全中起决定作用：此即所谓遗传性肿瘤，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤，神经母细胞瘤、结肠多发性腺瘤性息肉等。(2)遗传因素不决定肿瘤的发生，只决定肿瘤的易感性：所谓肿瘤的易感性，即有：这种特性的个体，它在一般条件下容易发生某种肿瘤。如着色性干皮病患者，在日光暴晒下即易发生皮肤癌或黑色素瘤，这种患者由于DNA内切酶缺乏，不能修复因紫外线造成的DNA损伤从商导致细胞发生癌变。(3)遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协调作用：目前发现一些常见肿瘤也有家族史、如乳腺癌、胃癌、肠癌，肝癌、鼻咽癌等，这些肿瘤有遗传因素的影响，但环境因素可能起到更主要的作用。
2、免疫因素
实验和临床观察均证明，肿瘤的发生和发展、疗效和预后都与机体的免疫状态有关。机体免疫功能低下时，肿瘤则易于发生，如先天性免疫缺陷患者和长期接受免疫抑制剂治疗的器官移植患者的肿瘤发生率都较一般人群高许多倍。肿瘤患者（特别是进展期癌症）都有免疫功能的普遍下降。肿瘤和免疫因素的关系，促进了现代免疫治疗的发展，并成为肿瘤综合治疗中的重要组成部分，同时也提示应用免疫抑制治疗时，以及对免疫功能有缺陷的患者，应高度警惕其有发生恶性肿瘤的可能性。
肿瘤的发生和生长扩展虽有一定自主性，但决非完全独立自主，它要受到机体免疫防御机能，以及其它一些因素的影响和制约。人体对肿瘤的自然免疫防御机能是有限的。机体对肿瘤的影响，主要通过如下一些途径：
1、免疫反应免疫是机体识别和排斥非己抗原性物质的防御反应。肿瘤细胞是机体发生的突变细胞，故可被免疫活性细胞识别和排斥，此即机体对肿瘤的免疫监视功能，它主要通过细胞免疫效应来实现，体液免疫也起着一定的作用。(1)细胞免疫反应：是机体抑制肿瘤、杀灭瘤细胞的重要功能。1)T淋巴细胞：它是主要的细胞免疫细胞，对瘤细胞有特异的免疫作用，T淋巴细胞被致敏后(肿瘤抗原刺激)能产生和释放一系列淋巴因子，其中淋巴毒素对瘤细胞有溶解和杀伤作用。而分裂因子和转移因子，可使更多的T细胞参与杀灭瘤细胞。2)巨噬细胞：它参与对肿瘤的非特异性免疫反应，巨噬细胞可能通过溶酶体的作用，使瘤细胞遭到破坏。这可解释，为什么肿瘤局部淋巴结出现组织细胞增生反应的患者，其预后较好的事实。同时，也为对肿瘤患者实施非特异性免疫治疗提供了依据，如目前临床上对某些肿瘤使用卡介苗疗法，即源于此。(2)体液免疫反应：体液免疫在肿瘤免疫中起着一定作用,临床实验资料证明，肿瘤患者血清中存在着抗肿瘤细胞毒性抗体，这种瘤体被实验证明对肿瘤有排斥作用，它的抗肿瘤作用，是在补体的参与下破坏和溶解瘤细胞。
此外，K细胞通过ADCC作用可杀伤瘤细胞，NK细胞能溶解肿瘤细胞。上述机体对肿瘤的免疫反应其抗肿瘤作用是不完善的，肿瘤可以逃脱机体免疫系统的攻击(如瘤细胞产生封闭因子，以保护它免受免疫细胞的攻击)。2、激素对肿瘤的作用激素对肿瘤的发生和发展有一定影响，如有些激素(如肾上腺皮质激素)对某些造血系统的恶性肿瘤有抑制其生长和转移的作用。有些肿瘤的发生和某种内分泌功能紊乱有关，如部分乳腺癌属雌激素依赖型(由雌激素刺激所引起)，改变这种病人的激素环境，可延缓乳腺癌的进程,临床上对乳腺癌患者行卵巢切除术即根据于此。
2.表达的蛋白可引起免疫系统的反应，从而使机体能消灭这些“非己”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制，则肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。关于肿瘤免疫的研究不仅对肿瘤的发生有重要的意义，而且为肿瘤的免疫治疗指出了方向。
（1）肿瘤抗原。
引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。
尽管在肿瘤特异性抗原的研究上花费了大量的时间和精力，企图寻找某种肿瘤的特异性抗原。但是现已在化学致癌的动物模型中发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的，即不同个体中同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。因此，用检测某种肿瘤特异性抗原来诊断或用某抗体来治疗某些肿瘤的可能性在目前尚不存在。肿瘤特异性抗原的个体独特性的原因是，癌变时癌基因发生突变的随机性引起异常蛋白的随机出现，因而无法产生特定的针对某一类肿瘤的抗原。
肿瘤相关抗原在肿瘤中的表达，推测与遗传因素的改变有关。它们又可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原。前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织，但可见于癌变组织。例如在胚胎肝细胞和肝细胞性肝癌中出现的甲胎蛋白以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。后者是指肿瘤细胞具有的与分化程度有关的某些抗原。例如前列腺特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断上是有用的标记，也可用此制备抗体，用于肿瘤的免疫治疗。
（2）抗肿瘤的免疫效应机制。
肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。抗肿瘤免疫的机制如图12-2所示。CTL被白细胞介素2（IL-2）激活后，可以通过其T细胞识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycompolex，MHC）I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤）时特别明显。NK细胞是不需要预先致敏的、能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL-2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用（antibody-dependentcellularcytotoxicity，ADCC）。巨噬细胞在抗肿瘤反应中是与T细胞协同作用的：T细胞产生的α-干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF-α）和活性氧化代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。体液免疫参加抗肿瘤反应的机制主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。
（3）免疫监视：
免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。先天性免疫缺陷病（如X-性联无γ球蛋白血症）的病人有5％发生恶性肿瘤，这比对照组高出200倍。在器官移植的受者和AIDS患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化常伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。相反，有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退。但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统，其机制还不甚清楚，可能与下列因素有关：①在肿瘤生长过程中，具有较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的Ⅰ型MHC抗原，故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；③许多致癌因素同时也抑制宿主的免疫反应，如化学致癌物和电离辐射等；④肿瘤产物也可以抑制免疫反应，如由许多肿瘤分泌的转化生长因子β（TGF-β）就是一种潜在免疫抑制剂；⑤肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制性T细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。
（4）肿瘤的免疫治疗：
免疫治疗旨在通过替换免疫系统中的受到抑制的成分，或者刺激内源性的反应来增加机体的抗肿瘤能力。目前有三种主要的方法：①继承性细胞治疗。先将病人的周围血淋巴细胞与IL-2一起孵育，然后将产生的淋巴激肽激活杀伤细胞（lymphokine-activatedkillercell，LAK细胞，主要由NK细胞组成）再输回病人；或者将从病人切除的肿瘤组织中的淋巴细胞（主要是CTL）在体外与IL-2一起培养后再输回病人。这两种治疗方法的效果还有待于评价；②细胞激肽治疗。主要是用IL-1，IFN-α、γ、TNF-α等细胞激肽与其它治疗方法一起用于抗癌，目前疗效最好的是INF-α对毛细胞白血病的治疗；③抗体治疗。目前的兴趣集中在用抗肿瘤相关抗原的单克隆抗体与细胞毒素结合后制成的“免疫毒素”来治疗肿瘤，这种“魔弹”的疗效正在观察中。
3、激素因素
内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有重要关系。
有致癌作用的激素，指那些能促进组织细胞生长的激素，如卵巢雌激素、垂体促性腺激素和促甲状腺素等。这些激素对靶器官细胞的慢性刺激，可导致细胞的增生与癌变，如乳腺癌的发生可能与雌激素的过多有关，这种乳腺癌属激素依赖型，在妊娠和哺乳期发展更快，在治疗中采取切除卵巢的措施，可收到一定疗效。另外，患卵巢颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤的妇女，其子宫体癌的发病率明显增高。激素和肿瘤发生的关系，提示对长期使用某些激素(如雌激素)治疗，应取慎重态度。
4、性别和年龄因素
肿瘤的发生率在性别和年龄方面有一定差异。
(1)性别方面：生殖器官癌瘤和乳腺癌女性明显高于男性(100：1),这和女性内分泌的特点有关。而肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌等则男性高于女性，其原因可能与男性较多接受某些刺激有关。
(2)年龄方面：一般肿瘤(特别癌瘤)的发生率是随年龄增长而升高的，如癌瘤多见于40岁以上的成年人，更多见于老年人，这可能和肿瘤的发生需要较长的潜伏期有关并可部分解释现代肿瘤发生率增高的原因(人的平均寿命延长致发生癌的机会多了)。
另外，有少数肿瘤，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等多见于幼儿和儿童。某些肉瘤(如骨肉瘤)则多见于青年。
5、种族因素
肿瘤发生中的种族差别相当明显，如欧美国家乳腺癌发生率高，亚洲地区，(如日本和中国)胃癌发生率高。我国广东省鼻咽癌发生率高，甚至移居国外的广东华侨其鼻咽癌发生率也明显高于当地人。以上说明，种族与鼻咽癌的发生有一定关系，但也不能排除与生活习惯和环境的关系。因为移民在第三代以后，鼻咽癌的发病率则有明显的下降。
02 癌变过程
细胞癌变是一个多阶段的过程，这个过程包括以一系列基因突变事件为特点的启动阶段；然后是已启动的细胞的克隆选择和扩展，在促癌剂的作用下形成界限明显的癌前病灶，此阶段为促进阶段，这个阶段是漫长的，是癌变的限速步骤，而且可能是可逆的。癌前病变进一步发展，形成具有高度侵袭性的肿块，并常常伴有向其他部位转移的特征，这个阶段为进展阶段。在这个阶段，DNA损伤更加广泛而严重，常见有多发的染色体缺失、断裂、异倍体等现象。杨教授特别指出，在动物实验中，可人为造成这种连续有序、而不重复的三个阶段，然而，对于暴露于复杂环境因素的人类，则不大可能存在这种界限明显的情形。细胞癌变的发生是导致细胞稳定性丧失的基因改变不断累积的结果。病理学研究已经发现，在自然状态下，靶组织中常常同时存在程度不同的不典型增生细胞和具有恶性行为的癌细胞。
癌的发生和发展受遗传的和获得的因素的影响。暴露于致癌物是导致癌发生的主要原因，然而同样暴露于致癌物，有些人发生癌症而另一些人则能活过正常生命期，提示存在个体易感性。决定癌症易感性的遗传因素主要包括一些罕见的、高度外显的种系基因突变（如家族性乳腺癌/卵巢癌、Li-Fraumeni综合征和着色性干皮病等），以及一些常见的致癌物代谢基因多态（如CYP1A1、CYP2E1和GSTM1等），DNA修复基因多态（如XPD、ADPRT和XRCC1等）和细胞增殖及凋亡控制基因多态（如Fas、FasL和MDM2等）。此外，年龄、性别、免疫和营养状况等非遗传因素，也可通过生理和病理状态以及激素作用等途径，影响个体对癌症的易感性。对癌症易感基因的研究有助于了解导致较常见散发性肿瘤发生的机理；建立针对受癌症易感基因影响的生长调节途径或DNA修复途径的方法；产生同时适用于遗传性和散发性肿瘤的新型治疗手段；评价化学预防或筛选策略。
众所周知，不同人种或民族的各种肿瘤的发生率和肿瘤谱有很大的差别，其原因除了与环境因素有关外，遗传背景尤其是基因多态的差异毫无疑问也是重要的决定因素。研究证明一些基因的单核苷酸多态具有显著的人种和民族的特异性。如果所涉及的基因确实与癌症的发生和发展有关的话，那么这种基因多态频率的差异显然会造成不同人种或不同人群癌症易感性的差异。解放军第458医院生物治疗中心杨博士认为，例如，NAT2慢代谢型频率在白人中约50%，黑人中约35%，而亚洲黄种人中只有约10%，这种差异与这三种人群的膀胱癌发生率趋势一致，即白种人>黑种人>黄种人。在美国，白人和黑人以及不同民族的白人之间肺癌发病率有很大差异，此种差异无法用吸烟的差别来解释，而可能与遗传背景的差异有关。总之，越来越多的研究证明，癌症不仅仅是环境因素引起的，个人的遗传易感性因素也是导致肿瘤发生的重要原因。但是，肿瘤的发生和发展涉及多因素的作用、多步骤形成和多基因的参与，因此，不可能有哪一个人类种群对癌症不易感，也不可能有哪一个人类种群始终比其他人类种群对肿瘤更易感。在论及肿瘤病因和遗传易感性时，不能离开特定的人群和环境两个背景，更不能把一个特定人群的研究结果简单地外延到另一个不同的人群。
综上所述，不同个体对环境致癌的易感性不同，这种易感性是由许多遗传的和非遗传的因素构成的；环境-基因之间的相互作用非常复杂，它所涉及的不只是单基因的作用而是多基因的联合作用。癌症遗传易感因素研究结果对阐明癌症发生的机理和防治具有极其重要的意义。首先，它可直接用于鉴定环境危险因素，使癌症病因研究中的因果关系和作用机制更加明确。其次，它可被用于鉴别高风险个体，使预防的对象更加明确。第三，它可指导临床实践，如对高度易感性患者进行定期体检或有效普查以获得早诊早治。第四，它最终将为临床早期检测癌症提供新的、更简易的和更可靠的方法。此外，癌症遗传易感性相关知识可用于指导易感个体改变不良生活方式（如戒烟）以避免或最大限度地减少暴露于致癌物的机会。
03 肿瘤细胞的生物学特性
机体在生理和各种病理状态下，如生理性再生和炎症、损伤修复也常有组织细胞的增生，但这种增生，一般是对某种刺激产生的反应，增生的组织细胞是分化成熟的，具有基本正常的结构和功能。而且一旦引起增生的原因消除后，增生也就停止。肿瘤性增生与上述增生则有本质上的不同。瘤(癌)细胞由于遗传特性的改变，使它具有和正常细胞不同的生物学特性，并可继续传给子代细胞，而不要病因的继续作用。肿瘤细胞的生物学特性主要表现：
1、旺盛的增殖能力和自主性生长，瘤细胞一般都有较强的分裂繁殖能力，如在细胞培养中可见瘤细胞成堆的生长(由于丧失了接触抑制)，而正常细胞在培养基中当彼此接触时则停止生长。瘤细胞的生长繁殖在不同程度上脱离了机体的调控，而成为自主性生长。当然所谓自主性生长也是相对而言，因为人体的免疫功能和内分泌活动，在一定程度上还可影响肿瘤的生长和发展。
2、恶性肿瘤细胞分化不成熟与正常细胞在结构和功能上有很大的差异，它不能达到正常细胞那样成熟程度，表现为形态上有不同程度的异型性，功能上的丧失或变异，如某些腺癌不具有相应腺上皮的分泌功能，某些癌细胞产生异位激素，代谢上虽和正常细胞没有质的差别，但也形成癌细胞代谢上的一些特点，如核酸和蛋白质合成代谢增强，糖无氧酵解冗进，氧化酶减少，蛋白分解酶增加，与细胞特殊功能有关的酶活性降低。有些肿瘤，还有些特有的酶的改变，如前列腺癌的酸性磷酸酶活性增高，骨肉瘤的硷性磷酸酶活性增高。临床上对这些酶的检测具有一定的诊断意义。
3、浸润和转移肿瘤细胞有向周围组织浸润生长，和通过一些途径在远隔部位形成新的癌瘤的能力。
医用三氧辅助治疗肿瘤可行性报告(3)
——医用三氧辅助治疗肿瘤相关理论基础（A）
导语
世界各地大部分恶性肿瘤发病率和死亡率呈上升趋势，目前治疗恶性肿瘤的手段和方法有很多，如外科手术、放射治疗、化学药物治疗、生物治疗、介入治疗、热疗、中医中药治疗等。这些治疗手段对恶性肿瘤都有一定疗效，部分治疗也带来较重的副反应。三氧疗法是否适用于肿瘤的辅助治疗？现作一分析评估。
第一节 肿瘤微环境与肿瘤
1 肿瘤微环境的概况
正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细胞活性，决定细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达[1]。而肿瘤发生恶变的过程则是不断打破这一平衡的恶性循环过程。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境。而随着恶变的演进，肿瘤外部组织环境中的营养条件已不能满足肿瘤生长的需求；这时肿瘤细胞可以通过诱导血管生成等途径不断构建新的营养代谢网路，促进肿瘤细胞的生长，这一规律贯穿于整个肿瘤进展的过程，是肿瘤不断恶变并发生转移的基础[2]。
肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，它由许多基质细胞组成，包括成纤维细胞、免疫和炎性细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞以及一些血管细胞等[3]。这些细胞可以被肿瘤细胞诱导，在其周围产生大量的生长因子、细胞趋化因子以及基质降解酶，有利于肿瘤细胞的增殖和侵袭。
2 肿瘤微环境定义
肿瘤微环境（tumor microenvironment）指肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的特殊环境，其具有肿瘤组织内血供不平衡、间质压力较正常组织高、营养物质相对缺乏的特点。形成这些特点的关键因素就是促血管生成因子和血管生成抑制因子的平衡失调并向前者倾斜[4]。这种陷入恶性循环的微环境是肿瘤的特征之一，也是临床肿瘤治疗的难点。
肿瘤的恶性微环境使得其对化疗药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药物的疗效。最有效的抗肿瘤化疗要使肿瘤细胞能充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效应。因此，肿瘤微环境的正常化可以增加抗肿瘤细胞毒性药物的疗效。
另外，肿瘤的转移是恶性肿瘤的主要临床特征之一，也是临床抗肿瘤治疗的难点，无论是基础研究还是临床治疗，都缺乏有效且实用的手段。肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降，驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除，使肿瘤病人能够临床获益。南京军区总医院观察到抗血管化疗能够减少Lewis肺癌的转移，并能延长小鼠的生存时间。
3 肿瘤微环境与肿瘤恶变
3.1 肿瘤微环境生物学特征
组织缺氧和酸中毒、间质高压形成，大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，这种特性对于肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附及新生血管的形成具有重要影响，是肿瘤不断恶变并发生转移的重要原因。
肿瘤本身能够通过一些途径对抗血管药物产生耐受性，其中包括上调各种补偿性促血管生成信号通路、招募促血管生成炎性细胞或血管周细胞和增强肿瘤细胞的侵袭性[5]。
3.2 肿瘤基质影响着肿瘤的恶性表型
肿瘤基质由基底膜、免疫细胞、毛细血管、成纤维细胞以及肿瘤周围的细胞外基质共同构成[6]，其结构与外伤愈合时形成的肉芽组织很相似，所以Dvorak等[7]称肿瘤是“不可治愈的外伤”。机体组织内环境稳态的保持，需要胞外网络提供结构支持以及细胞与细胞之问的持续联系。肿瘤细胞与肿瘤基质之阆的相互对话在肿瘤的恶变进程中起到了重要的作用。
肿瘤细胞通过产生大量的生长因子和蛋白水解酶调节着肿瘤基质环境并以旁分泌的形式诱导血管生成[8]和炎症反应[9]，同时，还可以激活肿瘤基质中的各型细胞而活化肿瘤基质，比如成纤维细胞、平滑肌细胞[10]脂肪细胞[11]等。基质细胞活化后会分泌胰岛素依赖性生长因子-1（insulin- like growth f actor -1，IGF-1）、肝细胞生长因子（HGF）等多种细胞因子，对肿瘤的恶性转化起促进作用。所以，肿瘤基质决定着肿瘤的恶性表型。
3.3 间质高压决定着肿瘤微血管的高渗特性
不同于正常的组织，人和动物的肿瘤组织都呈现组织高压状态。研究发现，两种机制促进肿瘤高压的形成[12]：一是肿瘤组织中缺乏功能性淋巴系统。正常组织中淋巴系统具有调节组织液动态平衡的作用。Diresta等[13]研究发现，将人工淋巴系统植入肿瘤，可使肿瘤组织的高压水平降低。二是肿瘤血管具有高渗的特性。研究发现肿瘤血管具有不同于正常血管的特点，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、血管形成不均匀分布、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液体增多以及血液粘度增加等，这些超微结构的改变，使得肿瘤血管的舒缩性能丧失，管壁脆性增高，血管阻力增大；血液浓缩，间质内液体增多，血细胞外渗粘性阻力增大，最终出现肿瘤间质高压。虽然肿瘤血管具有高渗的特性，但是在不同的肿瘤组织之间，同一肿瘤组织的不同进展阶段，这种渗透性的程度都是不同的。
3.4 肿瘤营养代谢的改变影响着肿瘤的演进
肿瘤组织代谢环境的两个基本特征是组织缺氧和酸中毒。早在1955年，Thomlinson等[14]就发现恶性肿瘤内存在的肿瘤细胞处于低氧状态。恶性肿瘤增长迅速，一方面，肿瘤细胞凋亡的速度明显低于其所对应的正常组织，从而使得它对氧以及其他葡萄糖等能量物质的需求增加；另一方面，肿瘤体积高度膨胀，一部分肿瘤组织逐渐远离具有丰富营养来源的血管而出现血供不足，导致这一部分肿瘤组织缺氧。临床发现，大部分恶性肿瘤生长、发展过程中都存在内部缺氧区域，而且这些区域常常出现坏死，也更容易发生肿瘤转移。肿瘤组织缺氧区域中的缺氧诱导因子1a（hypoxia- inducible factor -1a，HIF- 1a）处于高表达状态。研究发现HIF-1a表达与肿瘤的恶性程度及其相关，已成为重要的抗肿瘤转移的靶标。应用HIF-1a单克隆抗体进行免疫组化，结果显示，HIF-1在许多肿瘤细胞中表达升高[15]。Ganther G[16]在有关乳腺癌的研究中发现HIF-1a处于高表达，而脑（少突神经胶质细胞瘤）、子宫、口咽、卵巢癌的研究显示，HIF-1a的过度表达与病人死亡率明显相关[17]。此外，HIF-1a对血管生成以及肿瘤侵袭、转移都有影响。HIF-1a上调会使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达升高[18]。Kelly等[19]在心肌缺血研究中发现，HIF-1a是调节血管生成的重要因子，控制着多种血管生成生长因子的表达；Melillo G等[20]研究发现，在肿瘤抑癌基因缺失的4型肾细胞癌中，HIF-1a能够增加编码3种转录B钙粘素抑制物的mRNA的表达，降低肿瘤细胞之间的同型黏附，有利于肿瘤细胞的迁移。
除低氧微环境外，肿瘤细胞的旺盛生长同时伴随着大量酸性代谢产物的外排，从而形成肿瘤细胞外的酸性环境。肿瘤细胞具有很强的适应性，能迅速适应缺氧环境：三羧酸循环发生障碍，无氧糖酵解释放大量乳酸，以及肿瘤组织周围不完备的脉管系统，使分解代谢产物不能及时排除，都促成肿瘤组织周围酸性环境的形成，而这种环境有利于肿瘤的转移。1991年Schlappack等[21]利用实验性动物转移模型，将3种细胞KHT、SCG-VII 和B-16首先在一定的酸性条件下培养，然后分别从尾静脉注入C57BL/6小鼠，23 d后发现3组动物肺部的转移结节数与正常培养细胞组有显著性差异；Taraboletti G等[22]在肿瘤血管生成的研究中发现，肿瘤细胞表面可以向内皮细胞分泌一种转运VEGF的小囊泡，PH值越低越有利于小囊泡对于VEGF的摄取。
3.5 免疫炎性反应参与和调节肿瘤的发展
流行病学专家多年研究慢性炎症与肿瘤的关系，发现在结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症中会联合出现慢性炎症[23]。肿瘤的恶变中有许多炎性免疫细胞的参与和调节，其中起主要作用的是机体的固有免疫细胞。
固有免疫细胞释放到微环境，在肿瘤恶变中起重要作用。固有免疫细胞主要来源于骨髓，包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，这些细胞释放化学趋化因子、血管生长因子、基质降解酶等，形成有利于肿瘤生长和侵袭的微环境[24]。同时，这些炎性细胞可以通过产生活性氧和氮类，形成一种细胞DNA的损伤剂——过氧亚硝酸盐，从而加强肿瘤基因的不稳定性引起基因突变[25]。乳腺癌及膀胱癌中，趋化因子配体2 （chemokine cc-fotifli gand 2，CCL2）的表达与预后不良呈正相关[23]；单核巨噬细胞主要的生长和分化因子——集落刺激因子1（CSF1）在子宫、卵巢、前列腺癌中高表达[26]。近年的研究表明，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是主要的广泛存在于各种肿瘤中的造血生长因子，它们不但可以在体内募集单核巨噬细胞、中性粒细胞等到达肿瘤临近的部位促进肿瘤发展进程，还可以诱导肿瘤血管生成，主要的方式为招募正常的内皮祖细胞到达肿瘤组织[27]。研究发现炎性细胞中，中性粒细胞对于诱导肿瘤血管生成的作用最强，可以通过分泌基质金属蛋白酶9（MMP9）和基质金属蛋白酶13（MMP13）的方式降解重塑基底膜发挥作用[28]。
3.6 微环境中多因子影响着肿瘤血管生成
“血管生成之父”Fol kman[29]认为，当肿瘤直径长至1-2mm时，肿瘤组织会诱导血管生成以满足自身无限增殖的营养需求。目前研究表明，不管是肿瘤增殖的营养和代谢条件，还是作用于血管生成的重要因子都存在于肿瘤微环境中。研究较多的因子是HIF-1，它不仅可以作用于VEGF，而且对PDGF、白介素- 8（IL-8）等均有作用。肿瘤微环境也可以直接影响肿瘤细胞自身血管生成因子的表达。如碱性成纤维生长因子（bFGF）的表达和种植瘤的部位有关，将人肾型细胞癌细胞接种于裸鼠的肾脏，表达的bFGF要比接种于正常皮下的高10～20倍，在肾脏更容易
