本文原载于《中华骨科杂志》2016年第12期
前十字韧带是限制胫骨前移和保持膝关节旋转稳定性的重要结构。近年来，由高强度对抗性运动导致的前十字韧带损伤发病率明显上升[1]。常见的损伤机制是在下肢直立状态下突发暴力导致小腿外翻及内旋，应力直接作用在膝关节前十字韧带的腱骨结合部位，进而产生前十字韧带撕裂或断裂[2]。前十字韧带损伤可影响膝关节活动度，而异常膝关节活动将导致半月板受损[3,4]、关节软骨面损伤[5]、关节内代谢异常[6]及关节退行性改变[7]。为了恢复膝关节的正常功能，采用自体移植物进行前十字韧带解剖重建是目前临床上治疗前十字韧带损伤的常规手段。
前十字韧带重建的标准方案是在关节镜下取自体髌韧带或腘韧带植入胫骨、股骨骨隧道并用内植物加强固定(图1)。根据前十字韧带重建术中固定物的位置分为关节内固定和关节外固定两种[8,9]。界面螺钉是常用的关节内固定物，可将自体移植物直接挤压在骨隧道内，提供牢固而坚强的固定，得到了越来越广泛的应用。界面螺钉材料经历了传统的金属材料向生物可降解材料发展的历程，但无论哪一种材料都存在一定的缺陷。金属材料存在移植物切割、MRI干扰及需要二次手术取出等问题；可吸收界面螺钉容易发生断钉，其降解产物可引起机体无菌性炎症反应。因而，寻找更优化的界面螺钉材料一直是生物材料学领域的研究热点。近年来，基于人体必需营养元素的镁金属界面螺钉展现出了巨大的临床应用潜力，它具有可降解特性，力学强度及生物活性均优于可吸收高分子聚合物材料。
本文以"螺钉"、"前十字韧带重建"、"screw"、"anterior cruciate ligament reconstruction"作为关键词，在维普中文科技期刊数据库、中国知网CNKI数据库、万方数据知识服务平台、PubMed、Ovid、Web of Science、SpringerLink及ScienceDirect数据库进行检索，获取相关文献共415篇。根据题目和摘要排重后，初步筛选相关文献162篇。根据以下标准进一步排除文献：①文献类型为评论、讲座或病例报告；②同一研究者的阶段性报告或中英文重复发表文献；③无法获得全文且无详细摘要的文献；④证据等级Ⅳ级和Ⅴ级的文献。最终选取文献40篇(中文文献8篇、外文文献32篇)，其中镁金属界面螺钉相关文献9篇(中文文献1篇、外文文献 8篇)。文献筛选流程图见图2。
通过阅读文献探讨理想的界面螺钉材料需要满足的条件；临床常用的金属材料及可吸收高分子聚合物材料螺钉的优缺点；可降解镁金属界面螺钉在生物相容性、生物力学性能及生物活性方面的优势，为镁金属界面螺钉的研究及临床应用指明方向。
一、理想的界面螺钉所需条件
(一)固定强度
界面螺钉固定后移植物的强度应尽量接近原前十字韧带，满足日常活动及逐渐加强的康复锻炼的需求。尽管大量前期研究分析了各种日常活动中前十字韧带的受力情况，但对重建的前十字韧带需要满足的标准力学强度范围一直存在争议。
Morrison[10]测量了健康成年人日常活动(平地走路、上下楼梯、上下坡)中前十字韧带的受力情况。结果证实，前十字韧带受力从高到低依次为：下楼梯445 N，走平路169 N，上坡93 N，上楼梯67 N，下坡27 N。Markolf等[11]在人体标本上对比分析了正常膝关节从屈曲90°到过伸5°过程中前十字韧带、自然状态髌韧带重建的前十字韧带及过张状态髌韧带重建的前十字韧带的受力情况。结果发现受力大小依次为过张状态髌韧带移植物(最高497 N)，自然状态髌韧带移植物(最高297 N)及正常前十字韧带(最高45 N)。Shelbourne和Gray[12]在临床研究中发现髌韧带移植物固定在胫骨和股骨骨隧道中重建前十字韧带时的最大拔出力仅为248 N，但后期康复锻炼和日常活动中患者均表现出良好的膝关节功能恢复。因此，尽管较强的固定强度有利于前十字韧带重建后早期高强度的康复锻炼，但界面螺钉所需要的标准力学强度范围仍无法确定。
(二)固定刚度
移植物固定刚度是指固定后移植物抵抗拉伸形变的能力，表现为移植物拉伸过程拉力-位移曲线中线性变化节段的对应曲率(图3)。在目前的技术条件下，移植物重建后前十字韧带的固定刚度难以长期维持在自体前十字韧带的原有固定刚度范围[13]。界面螺钉技术将移植物直接固定于关节面，克服了纽扣钢板、骑缝钉等间接固定器械导致的固定点转移[14]，减少了活动过程中移植物的形变幅度。尽管如此，在移植物固定部位生物学愈合之前，康复锻炼活动中移植物反复拉伸仍然会使循环负荷持续作用在界面螺钉固定部，导致界面螺钉松动，出现膝关节松弛、移植物移位及骨隧道扩大等现象[15,16,17]。因而，提高移植物的长期固定刚度，将有利于提高前十字韧带重建手术的临床
(三)生物学特性
理想的界面螺钉材料除满足基本的生物相容性外，还应该能够促进移植物生物学固定，保证移植物长期坚强固定。既往研究发现，应用骨-肌腱-骨移植物重建前十字韧带，8周后组织学观察结果证明骨隧道内移植物终端发生了骨性愈合[18]。而应用自体肌腱重建前十字韧带，腱性移植物要在3个月后才出现腱骨愈合[19]。骨性愈合和腱骨愈合分别是两种不同的移植物类型完成生物学固定的组织学标志。因而，为了使重建前十字韧带获得更好的功能，材料本身一方面需要维持长时间的力学强度和刚度，另一方面还需要提高移植物生物固定(骨性愈合或腱骨愈合)形成速率，才能维持重建前十字韧带的稳定固定。
二、常用的界面螺钉材料
(一)金属界面螺钉
金属材料，包括钛合金和钴铬钼合金，是目前骨科内固定器械的主要材料。金属界面螺钉是最早应用于前十字韧带重建的界面螺钉[20]，在力学强度的维持、生物相容性及骨长入特性等方面具有优势。Myers等[21]通过采用金属界面螺钉治疗前十字韧带损伤的回顾性研究，证实金属界面螺钉在膝关节活动度、膝关节稳定程度及膝关节功能(Lysh?lm和Tegner评分)等方面恢复良好。
尽管存在上述优势，金属材料也存在很多负面效应，如界面螺钉扭入时对移植物的切割作用、金属残留物对术后MR检查的干扰作用、体内长期残余金属可能引起严重的无菌性炎症反应，需要二次手术取出。另外，McGuire等[22]报告以金属界面螺钉重建十字韧带的患者101例，术后随访5年期间出现Cyclops病变、股四头肌萎缩、关节肿胀、运动受限、髌韧带炎、内侧胫骨面出血性骨膜炎各1例及膝关节粘连性病变5例。这一结果证实多数应用金属界面螺钉的患者需要二次手术取出，金属界面螺钉的临床应用会增加患者的手术次数、住院时间及经济负担。
(二)可吸收高分子界面螺钉
可吸收高分子界面螺钉克服了金属界面螺钉需要二次手术取出的缺陷[23]，已逐渐取代了金属界面螺钉的临床应用。目前应用较为广泛的可吸收螺钉包括聚左旋乳酸界面螺钉、聚外消旋乳酸界面螺钉及复合材料螺钉。可吸收高分子界面螺钉可在体内降解，不影响MR检查及二期翻修手术，不像金属螺钉会带来血行感染等并发症[15]。Ettinger等[24]通过体外力学试验证实，可吸收界面螺钉(Milagro、Bioact IF Osteotrans、BioComposite和Mega Fix)固定肌腱移植物的初始力学强度和钛界面螺钉无明显差异。Hegde等[20]将前十字韧带断裂患者随机分为两组，分别使用可吸收螺钉和金属螺钉进行前十字韧带重建的固定，术后1年Lysh?lm和Tegner评分两组差异无统计学意义，膝关节功能接近。
可降解螺钉的问题主要包括术中断钉、随时间延长出现的加速分解、无菌性炎症、骨隧道变宽及螺钉滑脱等(图4)[25]。分析其原因，可能与高分子聚合物材料在水化、解聚过程中造成的环境pH值改变、周围骨溶解及破骨细胞反应激活有关[26]。因此，对可降解材料界面螺钉的研究，应在保证材料力学性能的前提下，进一步提高材料的生物相容性及骨长入特性。
三、镁金属界面螺钉
新型的镁金属生物材料具有良好的力学特性、可降解特性及生物活性，引起了材料学领域，尤其是医用材料学领域的密切关注。镁金属作为可降解界面螺钉生物材料，也逐渐成为相关研究领域的热点。
镁金属生物材料的优越性包括以下三点：①镁金属具有坚强的力学性能，拉伸强度远高于可吸收高分子聚合物材料(分别为160～250 MPa和16～69 MPa)，延展度高达16%，可降低术中界面螺钉断裂的风险[27]。镁金属杨氏模量为41～45 GPa，低于钛金属(110～117 GPa)等传统医用金属材料，更加接近皮质骨的力学特性，减少了界面螺钉扭入时对移植物的切割作用[28]。②镁金属可以通过不同的加工工艺达到理想的体内降解速率。通过融入不同的合金成分及表面涂层技术[29]可调控镁金属的降解速率。在我们的前期研究中通过对纯镁材料的高纯化及机械加工获得了均匀的降解速率及稳定的力学性能[30]。此外，镁金属及其降解产物不会对MR检查产生干扰，有利于术后对手术恢复及器械体内情况的精确评估。③镁元素是人体必需营养元素，因此镁金属材料具有良好的生物相容性。此外，大量研究证实镁金属可以促进新生骨形成[31]，与可吸收高分子聚合物材料相比，镁金属器械表现出更好的骨长入特性，在材料被人体吸收过程中自体组织可填充再生。
(一)镁金属界面螺钉的力学性能
基于镁金属生物材料的优越性，镁金属界面螺钉的相关研究也逐渐开展起来。在界面螺钉设计方面，Flowers等[32]在医用钛合金界面螺钉结构的基础上，应用有限元分析软件ANSYS 14.0(ANSYS，美国)分析了移植物拔出力和螺钉构造(螺纹、螺距、螺钉长度等)之间的关系，并据此优化了镁金属界面螺钉的螺纹宽度及螺纹深度，减少了螺纹边缘的应力集中，提高了移植物固定强度。
关于镁金属界面螺钉的生物力学性能，Ezechieli等[33]在体外检测了三种不同规格(螺距2.5 mm，螺纹深度0.8 mm；螺距2.25 mm，螺纹深度0.8mm；螺距1.5 mm，螺纹深度0.5 mm)镁合金(MgYREZr)界面螺钉的生物力学性能，并与医用高分子聚合物(聚乳酸-乙醇酸)界面螺钉进行了对比。他们用镁合金界面螺钉及高分子聚合物界面螺钉将人造肌腱固定于人工骨，之后将腱骨复合体固定于拉伸仪器，以60～250 N拉力、1 Hz频率、循环牵拉500次的条件，检测肌腱最大拔出力。结果显示三种不同规格的镁合金界面螺钉最大拔出力分别为(1 092±133.7)N、(1 014±103.3)N、(1 001±124) N，高于高分子聚合物界面螺钉的(786.8±62.5)N，不同规格的镁合金界面螺钉间的差异无统计学意义。Kim等[34]在羊后肢膝关节前十字韧带重建动物模型中，应用镁铝合金(AZ31)界面螺钉固定骨-髌韧带-骨移植物，术后取出股骨-前十字韧带肌腱移植物-胫骨复合体检测轴向拉伸力。其力学测试结果显示最大拔出力及刚度可达(400±135)N和(52±6)N/mm，接近同一研究所之前使用钛合金(Ti6Al4V)界面螺钉在相似的动物模型上得到的数据[35]。陈旭琼等[36]在猪胫骨标本上以骨-髌腱移植物进行前十字韧带重建，应用万能材料试验机进行了镁铝合金(AZ31)、钛合金和聚乳酸界面螺钉的疲劳试验(1 000次，25～150 N循环)及最大负荷试验。结果证实三种材料界面螺钉的复合体拉伸长度、抗拉刚度及腱骨复合体拉断方式无差别，与之前研究不同的是AZ31界面螺钉的抗拉刚度低于钛合金界面螺钉、高于聚乳酸界面螺钉。Abramowitch等[37]在羊前十字韧带重建动物模型中检测了镁金属界面螺钉的力学性能，在前十字韧带重建术后12周胫骨前脱位范围为9～14 mm、腱骨复合体的最大拔出力为20～40 N，但他们没有说明具体的镁金属类型及对照组情况。根据以上研究结果，我们认为镁合金界面螺钉的生物力学性能高于医用高分子聚合物界面螺钉，但是与钛合金界面螺钉的差异尚不明确，可能与不同实验中腱骨复合体的手术固定方式、镁合金材料的成分及镁金属螺钉的设计规格不统一有关。
(二)镁金属界面螺钉的生物相容性
镁金属界面螺钉的生物相容性表现在镁金属植入关节内环境后对周围组织炎症反应的影响。Ezechieli等[38]将镁合金(MgYREZr)棒材植入兔膝关节股骨髁间窝内，并与相同规格的钛合金(Ti6Al4V)棒材进行对比组织学观察，术后12周两组动物的关节内炎症反应均完全消退，证实了镁合金良好的生物相容性。
(三)镁金属界面螺钉的生物活性
镁金属界面螺钉的生物活性首先表现在镁金属可以促进矿质沉积及骨质形成，有利于骨隧道中肌腱周围骨长入。 Diekmann等[39]在兔膝关节前十字韧带重建模型中应用镁合金(MgYREZr)界面螺钉将趾长伸肌肌腱横向固定于胫骨骨隧道，24周后组织化学观察及micro-CT检查结果显示肌腱周围骨长入良好。镁金属界面螺钉的生物活性还表现在高纯镁界面螺钉可以促进纤维软骨止点再生。我们在既往的研究中对兔前十字韧带重建动物模型应用高纯镁螺钉固定肌腱移植物，术后3、6、9、12周膝关节活动度良好，关节面无明显炎性改变，高纯镁界面螺钉固定在位；12周后组织化学检测结果提示高纯镁界面螺钉组腱骨结合处形成了纤维软骨过渡层，证实镁金属界面螺钉具有良好的生物活性。
综上所述，镁金属界面螺钉的相关研究日益受到广泛关注。一方面，在前期研究过程中成功制备了镁金属界面螺钉，优化了镁金属界面螺钉的相关构造，并在体外测定了镁金属界面螺钉固定肌腱移植物的初始固定强度及固定刚度；另一方面，对镁金属界面螺钉在体内降解过程中生物力学性能的改变仍需要更多的关注，在功能锻炼相关应力条件下镁金属界面螺钉的降解行为、力学性能的维持情况及腱骨愈合的相关机制还需要进一步分析和探索。
四、研究展望
结合镁金属材料发展近况，我们认为今后镁金属界面螺钉的研究重点将集中在以下几个方面：①通过镁金属晶体化及高分子聚合物表面涂层等新型工艺进一步提高镁界面螺钉的抗腐蚀性及力学稳定性；②加强镁金属界面螺钉载药、运载干细胞及运载生物因子等相关工艺研发，进一步加强镁金属界面螺钉生物活性研究，促进腱骨愈合以及纤维软骨止点再生；③建立完善的可降解金属界面螺钉的评价体系以及评价指标，使镁金属医用器械的临床前研究评价更加精确。随着可降解医用镁金属材料研究的深入，镁金属界面螺钉各方面的性能将进一步提高，以满足个体化、多样化的临床需求，有望部分取代传统的金属界面螺钉及可吸收高分子聚合物界面螺钉，实现临床应用。
