摘 要：
采用回顾性研究法,对47份臭氧治疗仪不良事件报告进行分类、汇总与评价。结果表明25例不良事件明确与臭氧治疗仪的使用有关;上报单位以使用单位为主体,因器械故障延误治疗是最常见的不良事件表现;不良事件的发生与产品质量、患者体质、技术人员操作、器械消毒等风险因素有关。应加强臭氧治疗仪不良事件监测和风险控制,降低其不良事件发生率,维护患者用械安全。
腰椎间盘突出症是一种常见疾病,严重影响患者的生活质量,而且其发病年龄呈现年轻化。该病症的传统治疗方法包括保守药物治疗和开放手术[1]。近年来,椎间盘的微创介入治疗被广泛应用于临床,与传统方法相比,具有创伤小、恢复快、有效率高、并发症少等诸多优点,受到医生和患者的关注[2,3,4]。臭氧治疗是一种微创介入治疗技术,通过氧化脊髓组织、减轻神经根压迫,同时产生抗炎和镇痛作用,可有效缓解疾病症状[5,6,7,8,9]。与传统化学药物治疗相比,臭氧治疗具有一定的优越性,为腰椎间盘突出症引起的腰腿痛的治疗提供了新的途径,但目前还没有其安全性监测的相关报道。
2014年,国家食品药品监督管理总局启动了医疗器械不良事件重点监测工作,并遴选了100个重点监测品种,臭氧治疗仪为监测品种之一。医疗器械不良事件(Medical Device Administration Events,MDAEs)监测是确保上市后医疗器械安全有效的重要手段[10,11,12,13]。根据注册分类,医用臭氧治疗仪属于第三类医疗器械。本研究以臭氧治疗仪为重点监测对象,对其不良事件发生率、主要临床表现、处理和转归、主要影响因素进行分析评价,发现和识别上市后器械存在的不合理风险,为提升上市后医疗器械的安全监测预警能力,提升医疗器械质量标准,完善医疗器械推荐使用方案提供依据。
1 资料与方法
资料来源于国家药品不良反应监测中心2010年1月1日至2015年6月30日收集的全国所有与臭氧治疗仪(第三类)相关的不良事件报告,共47例。
采用描述性方法,对收集的臭氧治疗仪(第三类)不良事件报告进行统计分析。对所有收集报告的构成情况、上报单位情况进行统计分析;对与使用相关的不良事件分析其生产企业分布情况、患者人群基本信息、不良事件主要表现、严重程度分级、发生原因以及处理转归,全面系统的找出风险因素并提出相关控制建议。
2 结果2.1 报告构成情况分析
2010年1月1日至2015年6月30日共收集全国所有与臭氧治疗仪(第三类)相关的医疗器械可疑不良事件报告,共47例,明确与使用臭氧治疗仪相关的不良事件为25例,6例明确与臭氧治疗仪的使用不相关,16例未明确不良事件发生是否与使用臭氧治疗仪相关。
2.2 上报单位构成比
47例臭氧治疗仪不良事件报告中,涉及的上报单位有20家,其中器械生产企业1家,上报6例(占12.00%);经营企业2家,上报6例(占12.00%);使用单位16家,上报33例(占72.00%);ADR中心1家,涉及2例(占4.00%)。
2.3 生产企业分布情况分析
25例相关的不良事件中,均明确记录了生产企业(图1),共涉及8家企业。其中7家企业为国内3个省份的生产厂家,1家为意大利生产厂家。国内3个省份的报告总数为23份,分别是山东省12份,河南省6份,山西省5份。由于没有各个企业臭氧治疗仪产品在国内的销售使用情况具体数据,因此无法判定产品或地域产品的不良事件发生率。
1 臭氧治疗仪不良事件生产企业构成情况Fig.1 Composition of different ozonic therapy instrument manufacturers which have occurred adverse events 下载原图
2.4 不良事件患者人群基本情况分析
25例相关不良事件中,男性患者12例,女性患者8例,性别不详5例。20人注明患者年龄,年龄不详5人,年龄最小为14岁,最大为72岁,中位年龄为50.00岁。如图2,不良事件人群主要分布在40~80岁年龄段,占64.00%。
2.5 预期治疗疾病
25例相关不良事件中,记录了预期治疗疾病的有22例,主要用于治疗腰椎间盘突出症,具体分布见表1。说明书中的适应证为缓解腰椎间盘突出症引起的腰腿痛,因此中风后遗症、颈椎病、肝腹水均超出说明书使用范围。使用臭氧治疗这些超适应证疾病时,会加大不良反应发生率,临床医生应严格规范使用臭氧治疗。
图2 臭氧治疗仪使用者年龄构成情况Fig.2 Age composition of ozonic therapy device users 下载原图
表1 使用臭氧治疗仪预期治疗疾病统计Tab.1 Statistics of using ozonic therapy instrument for expected diseases 下载原表
2.6 不良事件表现
全部25例可疑不良事件中,有15例记录了不良事件的表现,其余根据事件陈述判断不良反应事件表现。延误治疗是发生率最高的不良事件,占72.00%。不良反应表现与发生率见表2。
表2 不良事件表现Tab.2 Clinical symptoms of adverse events 下载原表
2.7 不良事件相关原因分析
25例相关不良事件中,4例与患者因素有关,如臭氧引起过敏反应、心理因素等;3例可能与臭氧输出浓度有关;18例的原因为仪器故障,如机器内臭氧传输管路脱落、臭氧浓度不稳定、臭氧发生器故障、压力开关失效、采集阀漏气等。仪器故障引起的不良事件占比为72.00%,提示应企业应提高产品质量,保证仪器使用安全、有效。
2.8 不良事件的后果及处理措施
在25例可疑不良事件中,均记录了不良事件处理情况。3例不良事件后果为可能导致机体功能结构永久性损伤。2例疼痛加剧,1例是由于心理因素,通过医生和护士及工作人员的细心开导,使患者心情放松,休息之后疼痛缓解;1例行腰椎微创介入术,因局部电流不稳,出现下肢反射痛,伴随抽搐,患者感心慌,下肢乏力,术后行抗炎,脱水对症治疗,减少神经损伤。余22例处理措施为停止治疗或仪器检修。
2.9 未作关联性评价事件
16例未作关联性评价事件报道时间为2010年1月1日至2015年6月30日。其中,男性1例,女性15例。16例均记录了不良事件后果,2例局部皮肤起泡,可能是由于臭氧输出浓度过高引起,判断为可能导致机体功能结构永久性损伤和需要内外科治疗,其余处理措施为停止治疗或仪器检修。
3 讨论
由此次监测分析结果,臭氧治疗仪的不良事件与产品质量、患者体质、器械操作等因素有关,风险基本可控,后续工作中应加强药械监测人员培训、提高产品质量标准、完善说明书信息、注意产品使用风险,从而保障患者用械安全。
3.1 作用机理
臭氧用于治疗椎间盘疾病,其机理主要包括以下几个方面:①氧化作用:氧化髓核基质内的蛋白多糖,使其发生变性、坏死和萎缩,降低髓核内的渗透压,达到机械性减压的目的。②抗炎作用:释放拮抗炎症反应的免疫因子,扩张血管,促进炎症吸收。③镇痛作用:抑制损伤感受器纤维,刺激抑制性中间神经元,释放脑啡肽等镇痛性化学物质。
3.2 加强药械监测人员培训
在收到的全部47例不良事件报告中,6例确定不相关,16例未作关联性判断。相关的25例中,仅6例信息填写完善,其余报告均有一项以上重要项目缺项。在有不良事件经过描述的报告中,大部分信息填写简单,缺乏规范的填写格式,每份表之间填写内容及形式差别较大。药械相关注册信息、不良事件表现、初步原因分析、主要伤害等关键要素缺失或准确具体描述欠缺较多。因此在统计过程中部分项目,如预期治疗结果、不良事件发生原因分析,很难进行量化处理。建议加强监测人员规范化培训,尤其是使用单位药械监测人员培训,这样才能全面真实地反映药械使用的具体情况。
3.3 提高产品质量标准
25例相关不良事件中,器械故障引起的不良事件占比较高,提示企业应提高产品质量,加强工艺验证,保证器械使用安全、稳定。尤其是对臭氧输出浓度稳定性的考察和验证。
3.4 完善说明书信息
不同厂家说明书关键要素表述不一致:部分产品使用年限未在说明书中注明;用于缓解腰椎间盘突出症引起的腰腿痛的治疗时臭氧输出浓度未作限定;部分产品制备的臭氧浓度上限过高;内部管道使用年限未作标注;部分产品对取臭氧的注射器未作要求。建议开展相关研究,制定和提高行业标准。超说明书适应证使用时会加大风险,建议加强对禁忌证的收集与研究工作,以统一修订器械说明书中禁忌证内容。
3.5 注意器械使用风险
臭氧治疗应严格按照规范进行操作:①临床使用时应注意臭氧治疗的最大浓度、剂量,治疗浓度应控制在10~40 mg/mL,浓度过高会损坏纤维环,过低则氧化不充分,影响治疗效果;②治疗腰椎间盘突出症时,注意穿刺手法和部位,穿刺部位不适当,引起患者肌体无力及肌肉萎缩;③为避免局部组织坏死,同一部位注射次数应不超过3次;④控制制备的臭氧纯氧杂质含量,取气应进行过滤;⑤应及时发现和处理患者过敏反应。此外,还应监测环境臭氧浓度,注意未猝灭臭氧对医护人员呼吸系统,血液系统的影响,加强操作人员防护。
原理
臭氧因其超强的氧化能力使其在医学应用中发挥越来越重要的作用它可以氧化髓核内的蛋白多糖使髓核渗透压降低从而导致水分丢失髓核体积缩小同时还具有抗炎和镇痛的作用。随着现代医学技术的飞速发展臭氧治疗仪这种先进的医用臭氧治疗设备应运而生且越来越受欢迎。
臭氧治疗应用已经有几十年的历史了那么臭氧的治疗原理是什么呢
1、杀灭细菌病毒。臭氧通过与体液反应产生过氧化氢以预防和杀死细菌和病毒。
2、降低氧含血红蛋白的结合力。臭氧能激活红细胞提高三磷酸腺苷ATP和23-磷酸甘油23-DGP水平并能增加血液携带氧含量和促进血红蛋白的分裂降低痒含血红蛋白结合力从而提高氧从血液到细胞的扩散。
3、氧化降解石化物。臭氧的超强氧化分解能力还能氧化降解石化物从一定程度上防止结石发生。
4、调节免疫系统。激活T淋巴细胞使细胞因子干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等释放增加提高机体的免疫功能。
5、调节机体抗氧化能力。臭氧通过与机体作用瞬间增加“自由基”的数量诱导并激活机体抗氧化酶系统超氧化物歧化酶等自由基清除剂大量产生清除机体过多自由基调节机体抗氧化能力。
6、臭氧可促进机体对糖的利用。促进三羧酸循环增加能量释放使基础代谢恢复而进入正常状态。
7、分解代谢中产生的废物及有毒物质。臭氧能氧化分解机体代谢中产生的废物及有毒物质并促进其排出体外。
大自血治疗
三个激活
1.激活红细胞代谢提高血红蛋白的氧饱和度增强组织对氧和ATP的利用
2.激活机体的免疫系统可使血液中白细胞正化噬菌能力增强使T淋巴细胞增至204%T活性淋巴细胞增加70%
3.激活抗氧化酶系统提高血浆中6酮前列腺素F1水平增强体内抗氧化酶活性减轻了自由基对机体的损伤
四个改善
1.改善血液流变学使血液嗜碱行粒细胞上升血液中游离肝素水平提高使红细胞聚集性降低变形能力增强
2.改善微循环减轻脑水肿调节脑血管的功能状态
3.改善血物质代谢可以降低血糖尿酸胆红素乳酸丙酮酸可降低脂质过氧化物丙二醛MDA和血栓素B2TXB2)
4.改善血管壁状态血小板聚集性降低血粘度下降从而使血管壁状态得到改善。
臭氧与臭氧水
一、臭氧的物理及化学性质
气体密度 0℃g/L2.144
液体密度 -150℃g/cm3 1.473
固体 -251
沸点℃液-112
【物理性状】 臭氧是氧的同素异形体在常温常压下是一种有特殊臭味的淡蓝色气体浓度高时与氯气气味相像。液态臭氧深蓝色固态臭氧紫黑色。
【化学性状】 臭氧极不稳定具有极强的氧化性其氧化还原电位仅次于氟可用于漂白和消毒可杀灭细菌、芽孢、病毒、真菌等并可破坏肉杆菌毒素。
二、臭氧水成份的作用
① 羟基OH-和单原子O-都是强氧化剂可瞬时分解水中的有机物、细菌、微生物。
② 臭氧水中游离的臭氧分子可作用于细菌的细胞膜使细胞膜构成受到损坏导致新陈代谢的障碍抑制其生长直至死亡其杀灭病毒的机理是通过直接破坏其核糖核酸或脱氧核糖核酸来完成的。
三、臭氧水的作用特点
臭氧水是臭氧通入水中发生相关物理化学反应后产生的新的产物。臭氧水中包含了大量的单元子氧O-、羟基OH-及少量的游离臭氧分子这三种物质的强氧化性决定了臭氧水有以下特点
①臭氧水氧化能力极强
②臭氧水反应速度较快
③剩余臭氧会迅速转化为氧气既不产生二次污染又能 增加水中溶解氧
④在杀菌和杀灭病毒的同时可以氧化分解坏死组织除臭、除味
⑤臭氧化有助于絮凝可以改善沉淀效果。
四、臭氧水的特点及功效
臭氧是一种强氧化剂易溶于水臭氧气体在特定的环境条件下形成一定浓度的臭氧化水。臭氧水比臭氧气体具有更强的氧化能力。臭氧水技术是目前国际上一项最新的治疗技术。安全可靠无任何风险。
① 广谱性 由于臭氧化水溶液含有活泼的羟基和臭氧分子可以和各 种生物大分子发生氧化反应而不是某个特异的细菌结构产生杀菌效果所以臭氧化水的作用具有广谱性和不会产生耐药性的特点对抗生素耐药的细菌也不例外。
② 双重作用臭氧化水溶液在治疗过程中其氧化作用有两种既有溶解水中的臭氧与病变部位直接作用又有臭氧水分解生成的羟基-OH的间接反应起到双重的治疗效果。
③ 安全性 臭氧水治疗不像气体会误入血管等带来风险所以更安全。
臭氧水的功效
① 抗炎抗感染快速彻底的杀灭细菌真菌和病毒
② 止疼镇痛 对各种疼痛包括原因不明疼痛具有良好的治疗效果见效 快无毒副作用和成瘾性
③ 刺激和增强机体的免疫机能治疗强直性脊柱炎等
④ 向缺氧组织迅速供氧
五、 臭氧与臭氧水的区别
臭氧水其治疗过程中的反应情况有些不同其氧化反应有两种
①溶解水中的臭氧与病变部位直接反应
②臭氧水中极具氧化性的羟基OH-和单元子氧O-与病变部位间接反应起到抗菌消炎镇痛的作用。
因此臭氧水除了具有臭氧的作用还有在其反应过程中的反应生成物的治疗作用起到了双重叠加的治疗效果。
另外臭氧水在临床上既可避免臭氧气体误入血管、内脏所带来的风险又可通过体液循环和双重反应从而最大范围和最大限度的发挥其作用。
六、臭氧和臭氧水在临床上的应用区别
1、臭氧在肌肉注射时
① 有风险
② 病人胀痛感很强烈
③ 一旦误入血管将引起严重后果
2、臭氧水在进行肌肉注射时
① 操作简单安全可靠
② 在进行肌肉注射时病人无感觉无痛苦效果直接
③ 可直接进行静脉注射
臭氧水的结构HO-O-HO 真正起镇痛、消炎、防感染、抗感染是由氧原子所起的作用两个HO即形成过氧化氢在瞬间即转换成水和氧在治疗过程中只有好处没有坏处。
臭氧水在临床使用过程中没有引起任何医患纠纷。
而臭氧属于强氧化剂使用过量或操作不当其后果可想而知。在临床使用过程中文献报道有致命、致残等病例导致医疗纠纷。
七、臭氧水治疗作用的机制
1.抗炎
① 能够抵抗炎症因子的释放刺激血管内皮细胞产生NO一氧化氮和PDGF血小板衍生因子以扩张血管改善局部的回流从而减轻局部的渗出和水肿。
② 臭氧能够抑制前列腺素、缓激肽等止痛物质的产生中和白介素IL—1、IL—2、IL—8等可溶性受体抑制α-干扰素α-肿瘤坏死因子释放增加β1-转移生长因子的释放。
③ 氧化作用以后生成的氧提高了局部氧的浓度有助于促进损伤组织的恢复。
④ 能够通过诱导抗氧化酶的过度表达中和反应性氧化产物而发挥抗炎作用。
2.镇痛
① 直接作用于损伤局部的神经末捎刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质从而达到镇痛作用。
② 氧自由基在外周和脊髓都有致痛作用臭氧水能够通过清除自由基而发挥止痛作用。
③ 炎症过程中致炎因子能发挥止痛的作用而臭氧水能够通过抗炎作用而发挥镇痛作用。
3.局部的机械刺激
① 臭氧水注入穴位可在经脉上产生一个组织液压波从而刺激局部感受器产生酸、麻、重、胀等得气感并能持续一段时间实际上产生了一种持续的“埋针”、“留针”效应。
② 臭氧水注射于穴位后能通过经络反射和经络循环途径迅速并持续地作用于相应的病理组织器官发挥其治疗效能同时通过神经系统与神经体液对机体的作用激发其抗病能力产生综合性疗效。
4.其他
① 能抑制免疫反应
② 分离软组织粘连并且防止再粘连
③ 增加血红蛋白和氧的解离能力
④ 能加速三羧酸循环
⑤ 降血脂能将血液中胆固醇等有害物质氧化并能降解低密度脂蛋白和甘油三酯
⑥ 能抑制肿瘤细胞的增长治疗肿瘤引起的疼痛
⑦ 调节细胞钙离子浓度提高细胞抗氧化能力减弱氧自由基对脏器的损伤增强机体抗氧化酶系统的活性清除过多的自由基
八、臭氧、臭氧水的浓度和注射
大量临床资料已经证实三氧疗法的安全性与有效性
局部治疗时无特殊禁忌
全身疗法时有出血倾向或溶血性疾病、急性心梗、甲亢、急性酒精中毒及癫痫病者禁用。
但是无论采取何种治疗方式三氧都是严格禁止直接吸入肺内故卫生部规定停留超过1小时的空间内三氧最高允许浓度为0.2mg/m3。
